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近年来，细菌介导的癌症疗法因其高度特异的肿瘤靶向性和能够穿透坚硬的肿瘤间质屏障的能力而备受关注。这种疗法利用了细菌天然的趋化能力，使其可以在肿瘤微环境中生存和繁殖，从而增强抗肿瘤效果。《大肠菌群AUN的光催化支架增强抗癌性能》（Photocatalytic scaffolds enhance anticancer performances of bacterial consortium AUN）一文，由医学研究团队发表于Chemical Engineering Journal。该研究提供了一种使用人工支架材料增强细菌抗癌性能的新策略，尤其针对药物耐受性强的三阴性乳腺癌模型。细菌在肿瘤环境中具有自然栖居能力，但目前的细菌疗法依赖于病原菌的减弱变种，这常导致肿瘤特异性定殖能力减弱。此外，该疗法的制造过程复杂，需要严格的厌氧环境，对细菌的生物相容性和癌症治疗性能提出更高要求。
研究中，作者发现通过使用光催化二氧化钛（TiO2）的支架材料，可以显著提升细菌联合体AUN的抗癌性能。AUN由两种细菌构成——蛋白胨菌（Proteus mirabilis, A-gyo）和紫光合细菌（Rhodopseudomonas palustris, UN-gyo）。该联合体在特定支架上的培养不仅提高抗癌疗效，而且展示出较好的生物相容性。
该研究为生产高生物相容性、超强的天然抗癌细菌提供了一种简便的制造方法，为未来临床应用提供了新的思路。尤其是使用材料简单且易于制造的光催化支架，展示了细菌疗法在克服药物耐药性癌症中的潜力。
研究者通过合成光激活的TiO2-PDMS复合材料作为支架进行细菌培养，随后在不同乳腺癌模型中评估其抗肿瘤效果。实验还进行了多种生物相容性和安全性测试，以确保方法的有效性和安全性。
(a) 和 (b)：示意图展示了细菌联合体AUN的组成和使用支架培养细菌的方法。(e)：比较了用陶瓷支架培养的AUN与未处理组在小鼠体内的抗癌效果，陶瓷支架组显著减少了肿瘤体积（p < 0.0001）。(f)：展示了小鼠在每种处理后的图像，陶瓷支架组显示出明显的肿瘤抑制效果。(g)：Kaplan-Meier生存曲线显示陶瓷支架组小鼠的生存率显著提高（p < 0.0001），而其他处理组生存率不如陶瓷支架组。(h)：体重变化表明，陶瓷支架组的小鼠没有显著的体重减轻，表明治疗对小鼠一般健康没有不良影响。图2: 使用光诱导的TiO2-PDMS复合材料对AUN的减毒效果(c)：示意图展示了TiO2-PDMS复合材料的制备过程，包括将TiO2与PDMS基体混合、模具固化等步骤。(d) 和 (e)：显示了TiO2-PDMS复合材料的图像及其扫描电子显微镜（SEM）照片，放大显示了表面及内部结构，白色箭头表示TiO2的存在。(g)：展示了处理后小鼠的图像，可以看到TiO2-PDMS处理组的明显效果。(h)：显示用TiO2-PDMS复合材料处理后的AUN在体内的抗癌效果。显著减少了肿瘤体积，与未处理组相比具有极显著差异（p < 0.0001）。(i)：Kaplan-Meier生存曲线，TiO2-PDMS组的生存率显著提高（p < 0.0001），而其他处理组生存率较低。(j)：体重变化图，TiO2-PDMS组和PDMS组的小鼠体重没有显著变化，表明其治疗具有良好的生物相容性。图3: 使用TiO2-PDMS增强AUN生物相容性的机制见解(a)：显示了使用不同支架培养后的细菌浓度。结果表明，TiO2-PDMS显著降低了细菌浓度，其效果与无支架组有显著差异（*p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001）。(b)：显示了不同支架光诱导下单线态氧(1O2)的生成。TiO2-PDMS显示出最高的1O2生成率，明显高于无支架组（****p < 0.0001）。(c–e)：展示了通过主成分分析（PCA）得出的不同菌株在不同支架下基因表达的差异。TiO2-PDMS诱导了与其他组明显不同的基因表达模式。(f) 和 (g)：显示了AUN在不同支架处理后的核糖体蛋白基因表达总量及其热图。TiO2-PDMS显著抑制这些基因的表达。(h) 和 (i)：血液白细胞（WBC）和血小板（PLT）计数表明，TiO2-PDMS组展示了较高的WBC和PLT水平，与无支架组有显著差异。(j-o)：细胞因子测定显示，TiO2-PDMS组中TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-1β、IL-17A的水平较低，表明炎症因子表达下降，而抗炎细胞因子IL-10的水平较高。图4：AUN@TiO2–PDMS对肿瘤抑制的机制。(a) 和 (b)：荧光成像显示了在与AUN@TiO2–PDMS共培养后，EMT6/AR1癌症球状体逐渐被破坏。(c)：qPCR结果显示，在注射AUN@TiO2–PDMS 24小时后，CXCR4（中性粒细胞）、CD19（B细胞）、F4/80（巨噬细胞）、CD3（T细胞）、NKp46（NK细胞）和细胞因子IFN-γ和TNF-α的mRNA表达显著增加。这表明免疫细胞被活化。(d) 到 (h)：流式细胞术分析显示，与未处理组相比，AUN@TiO2–PDMS组的CD3、NKp46、F4/80、CXCR4和CD19阳性细胞的表达显著增加，反映了对肿瘤微环境中免疫细胞的活化。(i)：免疫组织化学（IHC）染色结果显示，在AUN@TiO2–PDMS处理组中，标记物如TNF-α、caspase-3和TUNEL的表达增加，表明细胞凋亡和免疫攻击增强。(a) 和 (b)：示意图描述了BALB/c小鼠原位乳腺癌模型的建立流程，以及实验时间进程。(c)：显示了AUN@TiO2–PDMS处理组与未处理组肿瘤体积的变化。AUN@TiO2–PDMS显著减少了肿瘤体积（p < 0.0001）。(d)：实验处理后小鼠的图像表明，AUN@TiO2–PDMS明显抑制了肿瘤生长。(e)：Kaplan-Meier生存曲线显示，AUN@TiO2–PDMS处理组的生存率显著提高（p < 0.0001）。(f)：体重测量显示，AUN@TiO2–PDMS组和未处理组的小鼠体重没有显著变化，表明该治疗对小鼠的整体健康没有不良影响。图6: AUN@TiO2–PDMS治疗后犬的安全性测试(b)：体重测量结果显示，注射AUN@TiO2–PDMS后犬的体重在实验期间没有显著变化（ns, 非显著），表明该治疗方案在剂量给药后未对犬造成不良影响。(c)：肝脏、脾脏、心脏、肺和肾脏的HE染色结果显示，注射AUN@TiO2–PDMS后的组织结构与未处理组无明显差异，未见病理性改变。通过光催化支架培养，AUN的抗癌效果得以显著提升，其方式为通过诱导免疫细胞如T细胞和NK细胞等在肿瘤微环境中的活化。研究还证实了该方法在小鼠和犬等动物模型中的安全性。在讨论中，研究者深入分析了光催化TiO2在细菌培养方法中的重要性，并比较了不同支架材料对治疗效果的影响。研究认为，光催化材料的使用是诱导细菌功能性增强的一种有效策略，并为未来的临床应用和大规模生产提供了理论支持。此外，研究提出其他功能性光催化剂的使用也将是有潜力的研究方向。
