近年来，饮食限制（Dietary Restriction, DR）作为一种延缓衰老和促进健康的重要研究方向，引起了广大科学家的关注。热量限制（Caloric Restriction, CR）和间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）是常见的两种饮食限制形式。虽然热量限制在多种物种中表明能够延长健康寿命，但在人类中难以持久性执行，因此间歇性禁食被视为一种更具可持续性的替代方案。然而，其有效性仍未得到充分探索。
这篇本月发表在Nature上的论文《Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice》，作者对这些饮食限制形式在遗传多样性小鼠中的影响进行了详细研究，揭示了饮食限制与健康及寿命之间的复杂关系。
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研究背景
饮食限制（Dietary Restriction, DR）作为一种干预手段已经在多种生物中被证明能够延长寿命并改善健康。其中，热量限制（Caloric Restriction, CR）是最为人所知的一种形式，涉及减少总体能量摄入而不引发营养不良。该方法已经在多种物种中展现了延缓老化的效果。然而，尽管具有显著的潜在健康益处，热量限制在人体中实施起来面临着较大的挑战和可持续性问题。因此，科学家们开始关注其它替代性饮食限制形式，如间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF），这种方法能够通过阶段性的禁食来产生类似的健康效果。
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研究发现
在这项研究中，研究人员对960只遗传背景多样化的雌性小鼠进行了不同的饮食限制实验，具体包括20%和40%的热量限制（CR）以及每周禁食1天和2天的间歇性禁食（IF）。研究结果显示：
研究揭示了饮食限制的复杂性，即延长寿命的效果并不单单依赖于代谢改善，还受到遗传因素和具体的生理特征影响。这对理解饮食干预在临床上的应用具有重要启示。
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临床意义
总体而言，这项研究强调了饮食限制的复杂性和个体化的重要性，并为未来的人类干预研究指引了方向，助力实现更为精确的健康管理和老化延缓策略。
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实验策略
数据处理与分析：使用复杂的数学模型和统计方法分析了数据，以识别影响寿命的关键因素，并探讨饮食干预的多重路径效应。
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数据解读
图1 饮食限制延长多样化背景小鼠的寿命
1a. 研究设计。1b. Kaplan–Meier生存曲线：可以看到40% CR组的生存曲线较其他组明显右移，表明寿命延长效果最显著。1c. 中位和最高寿命估计。1d. 死亡率倍增时间：在CR组，尤其是40%限制组，老化速率显著减缓。1e. 单只小鼠寿命数据。
图2体重和身体组成对寿命的影响
2a. 体重的生命周期轨迹：40%热量限制组显示了显著的体重下降。2b. 按寿命比例调整的体重轨迹。2c. 与寿命相关的体重及其它指标关联性。2d. 每克体重差异造成的寿命预期差异：早期体重较高与较短寿命相关。2e. 按6个月体重中位数划分的生存曲线。2f. 表型期体重变化与寿命的相关性：在表型测试期间（10到11个月）的体重变化（PhenoDelta）显著影响寿命（Padj < 2.2×10−16）。2g. 瘦体质量（LTM）随年龄变化：显示随时间CR组的LTM明显降低。2h. 脂肪组织质量（FTM）随年龄变化（Fig. 2h）：在CR组中观察到脂肪量的显著减少。
图3 健康和代谢特征随年龄和饮食变化，但对寿命预测效果较差
3a. 健康特征与寿命的相关性热图。3b. 代谢特征与寿命的相关性热图。3c. 虚弱指数（FI）评分：虚弱指数随年龄和饮食变动较大，但在不同饮食组之间的差异性有限。3d. 寿命与虚弱指数的关系：较高的虚弱评分与较短的寿命显著相关（Padj = 0.00238），但在不同饮食组之间的交互作用不显著（diet × trait: P = 0.260, r = −0.90）。3e. 体温随年龄变化：整体体温随年龄和饮食显著降低，但体温与寿命的相关性不如预期。3f. 空腹血糖随年龄变化：空腹血糖水平的估计受饮食影响显著减少，体重影响被调整后显示的趋势随时间变化。尽管饮食显著影响血糖水平，其与寿命直接关联较弱。
图4免疫和血液学特征随年龄变化，响应饮食并预测寿命
4a. 血液学特征与寿命的相关性热图。4b. 免疫特征与寿命的相关性热图：免疫参数变化与寿命高度相关，但个别特征如淋巴细胞亚群的影响更为显著。4c. 淋巴细胞比例：淋巴细胞比例在饮食和年龄上的变化显著，尤其是在不同饮食组间。d. 效应CD4 T细胞比例：经过PLL调整后的趋势显示CD4 T细胞相对比例随老龄化增加。与其它特征相比，其饮食交互效应不显著性（diet × PLL: P = 0.300）。4e. 红细胞分布宽度（RDW）随年龄变化：RDW系数随年龄增长而增加，PLL调整后展示了其相应变化。RDW同时受到饮食显著影响，并在不同饮食组中显现出不同的变化趋势。4f. RDW与寿命的关系：RDW与寿命之间存在显著负相关（Padj = 5.71 × 10−11）。
图5多样化背景小鼠寿命的遗传影响
a-c. 遗传和饮食限制对寿命的贡献：随着年龄增加，遗传因素的影响减少，而饮食限制的影响增加。d. 寿命相关的基因定位。e. RDW相关的基因定位：寿命和RDW共享了相同的染色体区域。f. 各创始品系单倍型的遗传效应：CAST单倍型因RDW和寿命效应显著。g. 不同基因型小鼠的生存曲线：未携带CAST等位基因的小鼠显示显著更长寿命。
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主要结论
1. 饮食限制与寿命延长：该研究表明，热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）都能够延长小鼠的寿命，且寿命延长效果与饮食限制的程度呈正相关，其中40%的热量限制效果最为明显。
2. 遗传背景的重要性：虽然饮食限制能够显著影响小鼠的寿命，但遗传因素对寿命的影响更大。这意味着个体的遗传背景在决定饮食限制效果上起着关键作用。
3. 不同健康效应：饮食限制的健康效果因方法和个体差异而异。40%热量限制虽然延长了寿命，但伴随瘦体重减少和免疫改变等健康风险，这提示延寿和健康改善并不完全等同。
4. 间歇性禁食的限制：对于体重较大的小鼠，间歇性禁食未能延长寿命，且连续两天的禁食与红细胞群体紊乱有关，这表明间歇性禁食并非对所有小鼠都有正面效果。
5. 生理标记与寿命：研究识别出寿命延长与保持体重、较高的淋巴细胞比例、较低的红细胞分布宽度和晚年高脂肪量有相关性，指示哪些生理特征能够作为寿命延长的标志。
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讨论总结
该研究强调，饮食限制（DR）延长寿命的机制与代谢健康改善并不总是重合。尽管饮食限制能够在不同程度上延长小鼠寿命，但其对健康的影响不是单一的，也有限制。例如，40%的热量限制组虽然寿命得到显著延长，却出现了瘦体重减少和潜在免疫系统弱化等问题，这可能增加感染风险。
研究中发现，基因背景对个体寿命的影响大于饮食限制。这表明，个性化的饮食策略可能需要根据个体的遗传特征量身定制，以实现预期的健康和长寿效果。
研究还指出，一些通常作为代谢健康标志的变量，如血糖和能量消耗，并未能有效预测寿命的延长。因此，在临床研究中，选择用于评估饮食干预成效的指标时，需要谨慎考虑。
此外，虽然间歇性禁食（IF）在某些情形下表现出与CR相似的健康改善效果，但其在体重较高或特定遗传背景小鼠中的效果不显著，提示不同种类的饮食限制适合不同的个体类型。
总结而言，该研究揭示了饮食限制的多样性及其复杂的生理影响，并为未来的个性化饮食干预提供了重要的指导原则。这对设计不仅关注寿命延长，还综合考虑健康状况的干预措施具有重要意义。
