近期，岳阳市中心医院周文明教授/冯智超博士团队，在Meta-Radiology第2卷第3期发表了一篇题为《Radio-Immunomics in Hepatocellular Carcinoma: Unraveling the Tumor Immune Microenvironment》的学术论文。该论文首先介绍了肝细胞癌（HCC）临床诊疗中面临的严峻挑战，由于HCC确诊时通常在晚期、治疗选择有限，需要解决识别对免疫检查点抑制剂（ICIs）有反应患者的挑战。其次，该论文总结了HCC肿瘤免疫微环境（TIME）的典型特征，需要利用非侵入性方法全面评估前进行细致研究，影像免疫组学通过整合多组学数据解码TIME具有前景。最后，该论文还总结了影像免疫组学领域面临的一些挑战，旨在更好地推动个体化治疗和优化患者预后。
HCC是全球范围内排名第六位的高发癌症，也是第四位致命的恶性肿瘤，常常诊断时已为晚期，治疗选择有限。目前，尽管治疗取得了显著进展，但在准确识别可能对ICIs有反应的患者方面仍存在挑战。TIME在肝细胞癌的生物行为中起着重要作用，因此需要在治疗开始之前进行非侵入性方法的全面评估。时空分子医学，尤其是影像免疫组学，通过整合多组学数据来解码肿瘤免疫微环境，成为一种有前景的方法。本综述描述了HCC复杂的肿瘤免疫微环境特征，总结了影像组学在免疫分析方面的最新进展，并探讨了影像免疫组学面临的挑战和未来展望，突出了影像组学、基因组学和免疫生物学之间的动态相互作用。影像免疫组学这一不断发展的领域在HCC的非侵入性个性化肿瘤免疫微环境表征方面具有独特的潜力，为个体化治疗和优化患者预后提供了途径。
1）介绍：本文初步介绍了HCC流行病学现状和改进诊疗面临的多种挑战；随后，本文深入探讨了HCC的TIME特征以及解析TIME对于评估HCC治疗响应的重要价值；最后，本文介绍了时空分子医学理念和影像免疫组学在无创解析TIME方面的研究进展，讨论了影像免疫组学领域的当前挑战和未来方向。本文将为推动“肝癌时空分子医学体系构建”提供参考。
2）肝癌TIME特征和免疫治疗：HCC的TIME是由多种细胞组成的复杂结构，包括肝非实质细胞、肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞。肿瘤和免疫系统之间的功能失调导致免疫逃避，可能是因为抗原识别受损或免疫抑制性时间的发展。慢性肝病会导致炎症信号上调，导致稳态失衡。TIME内细胞通过接触和细胞因子的释放相互作用，这对肿瘤免疫逃逸产生深远影响。HCC患者适应性免疫反应受损，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表现出耗竭或功能失调。HCC肿瘤中的免疫和基质细胞类型导致免疫抑制TIME，与预后不佳相关。免疫检查点分子在HCC的免疫治疗中起重要作用。然而，与其他疾病相比，抗PD-1/PD-L1抗体在HCC的临床活性相对较低，只有15-20%的患者出现治疗响应。因此，需要进一步研究生物标志物，以更好地识别对特定疗法有反应的患者。总体而言，对HCC的免疫治疗有重要意义，但面临着挑战。
3）肝癌免疫生物及免疫治疗相关影像组学：影像组学是将医学影像转化为高维数据，并提取未发现的影像特征的方法。它可以与临床参数或分子标志物结合，开发预测或预后的数学模型，提高临床决策能力。影像学组学被认为是精准医学中的一个潜在解决方案。影像学组学的工作流程包括图像配准、强度归一化、肿瘤识别和分割等预处理步骤。然后，通过特征选择，识别最相关和信息丰富的特征，并使用各种分类器生成和验证机器学习模型。在HCC中，影像组学已被证明对免疫特征、治疗反应和生存预测等方面具有潜力。然而，影像组学在临床试验中的应用受到许多限制，包括成像协议和结果报告的标准化不足、机器学习模型缺乏多中心验证、对影像组学特征的解释和生物意义缺乏关注，以及评价影像学研究质量的标准不明确。因此，进一步的研究和标准化是推动影像免疫组学在HCC中应用的关键。
4） 影像免疫组学框架及时空分子医学模式：目前大多数影像组学研究未能深化对模型机制的理解，限制了其在临床转化中的可信度和接受度。这一限制主要源于影像组学特征与潜在病理学（包括特定生物途径）之间的缺失连接。综合考虑解剖学、组织学和分子测量，并结合时空分子成像，可以全面描绘癌症状态，为个体患者构建高效的“数字生物库”。聚合、整合和分析大型患者群体的这些数字资产，能够揭示多模态预后特征，有助于从广泛的患者群体历史中学习，进而更好地管理未来患者。影像基因组分析通常用于两个主要目的：识别可能与遗传或分子结果相关的特征，以及将影像和基因组数据相关联，发现特定疾病的预测因子。影像组学研究在非侵入性影像和肿瘤免疫微环境之间的关系方面具有创新意义。尽管存在挑战，时空分子影像的潜力可以通过功能影像的附加价值得到加强，为理解疾病和增强治疗提供新视角。然而，尽管近年来多组学技术广泛推广候选生物标志物，但发现研究与临床应用之间仍存在差距。
肿瘤免疫特征可以通过影像组学特征独立或与其他分子和组织特征相结合来表征。尽管取得了显著进展，但现有的影像组学研究结果通常还不足以作为免疫生物学的替代预测因子，因为许多关联关系尚未在大型队列和外部人群中得到全面验证。虽然影像免疫组学领域的未来令人乐观，但在其临床应用之前，还必须解决一些挑战和限制。许多研究报告的发现基于有限的一两个序列，限制了结果的敏感性和特异性。考虑到单一生物特征可能在不同的影像序列中表现出不同的特点，迫切需要加入其他影像模态。此外，广泛应用受到影像获取技术和后处理方法的差异的阻碍。另一个主要限制在于缺乏统一定义的标准，以指定感兴趣的区域。通常，人们对整体肿瘤切除或术中MRI表达了兴趣，以便实现空间导航和MR图像与组织学切片的配准。然而，尽管潜在有益，这些研究并不适用于所有肿瘤，并且存在技术挑战。与基因组规模技术一起使用MRI引导活检可实现HCC的空间精确立体定向采样，有助于RNA测序分析，并提供对肿瘤内和肿瘤间克隆异质性的准确表征。这种方法可以进一步证实非侵入性影像组学方法的实用性。最后，由于缺乏研究方案和不充分的注册，影像免疫组学领域的研究质量往往不理想。总之，尽管初步结果令人鼓舞，但必须开发标准化和可重复的数据解释方法，建立公开可访问的影像组学研究数据库，并进行大规模的多机构前瞻性研究，以构建适用于临床试验的强大模型。
第一作者：刘倩云
岳阳市中心医院医学影像中心主治医师，研究方向为胸腹部疾病影像诊断、定量影像新技术临床应用。以第一作者在国际权威刊物Eur Radiol等杂志发表多篇论文，主持湖南省临床科技创新引导项目、中华国际医学交流基金会SKY影像科研基金等，参与多项省级科研课题，获2022年度湖南省影像青年医生读片大赛一等奖。
通讯作者：周文明
岳阳市中心医院医学影像中心主任，主任医师、教授、硕士研究生导师，研究方向为胸腹部疾病影像诊断、定量影像新技术临床应用。任湖南省放射医师分会常委兼住培学组组长、岳阳市放射学会主任委员、岳阳市放射诊断质量控制中心主任等。主持湖南省自然科学基金面上项目、湖南省临床科技创新引导项目、岳阳市自然科学基金等，参与多项省市级科研课题，获岳阳市科技进步二等奖1项。
通讯作者：冯智超
岳阳市中心医院医学影像中心/中南大学湘雅三医院放射科博士，研究方向为胸腹部疾病定量影像新技术、智能影像学及多组学数据整合。以第一/通讯作者在国际顶级刊物Radiology(2篇) 、Nat Commun、Gut、Liver Int、Eur Radiol(3篇)、Meta-Radiology等杂志发表SCI论文18篇，总被引超过1500次。参与国自面上项目、湖南省重点研发及湖南省自面上项目共4项，长期担任Eur Radiol、Front Immunol、Front Oncol、QIMS、JPEN等多个SCI期刊审稿人。
Qianyun Liu, Wenwei Zhu, Fulong Song, Tuo Lou, Lei He, Wenming Zhou, Zhichao Feng,Radio-Immunomics in Hepatocellular Carcinoma: Unraveling the Tumor Immune Microenvironment, Meta-Radiology, 2024, 100098, https://doi.org/10.1016/j.metrad.2024.100098.
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编辑：李小英
审核：赵伟
