二甲双胍，是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，也是单药治疗和联合治疗的首选药物，受众群体广泛，一度被患者称为“降糖神药”。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，在临床前模型中一再被证明可以抗衰老，并与较低的死亡率有关，因此二甲双胍也被人们称为「神药」。近日，复旦大学、广西医科大学的研究人员在" Mechanisms of Ageing and Development "期刊上发表了一篇题为" A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C.elegans：Elixir in youth，poison in elder "的研究论文。研究显示，二甲双胍对线虫的寿命具有双相影响作用，二甲双胍可将年轻线虫的寿命延长11.1%，但使老年线虫的寿命缩短了22.2%，可谓是“年轻人的灵丹妙药，老年人的毒药”。在这项研究中，研究人员给年轻（成年第1天）和年老线虫（成年第8天）施用不同剂量的二甲双胍（10-50 mM），分析了二甲双胍对寿命的双相影响。结果发现，二甲双胍将年轻线虫的寿命延长11.1%，但使老年线虫的寿命缩短了22.2%。![]()
图｜延长年轻线虫寿命，缩短老年线虫寿命
进一步分析发现，二甲双胍可改善年轻线虫的进食行为、运动能力，而在老年线虫中则相反，降低了老年线虫的进食行为、运动能力。脂褐素聚集体的积累是正常衰老的指标，研究还发现，二甲双胍可持续减少年轻线虫脂褐素聚集积累，但会导致老年线虫脂褐素聚集体积累增加。![]()
图｜二甲双胍对年轻、老年线虫进食、行为影响
为了分析二甲双胍对寿命双相影响的潜在分子机制，研究人员进行了基因表达分析，分析显示，与未接受二甲双胍治疗相比，治疗的年轻线虫有340个上调基因和256个下调基因，治疗的老年线虫有156个上调基因和160个下调基因。GO富集分析显示，二甲双胍治疗的年轻和老年线虫富集通路途径不同。在年轻线虫中，与辅因子结合、血红素结合、氧化还原酶活性相关的途径显著富集，相反，在老年线虫中，与角质层结构成分和其他功能相关的途径富集。同样，KEGG通路富集也存在显著差异。最终，研究人员确认了二甲双胍对寿命双相影响的两个基因，nhr-57和C46G7.1，在治疗年轻线虫时上调，但在治疗老年线虫时下调。当研究人员单独敲低nhr-57和C46G7.1，所有年龄组线虫的寿命均显著缩短，并缓解了二甲双胍对寿命的双相效应。在年轻线虫中，敲低抵消了二甲双胍的有益影响；而在老年线虫中，敲低减轻了二甲双胍的不利影响。![]()
图｜敲低nhr-57和C46G7.1缩短了寿命并延缓了二甲双胍的双相效应
这意味着，nhr-57和C46G7.1基因，在调节线虫的寿命和健康，以及介导二甲双胍的双相影响方面，发挥着不可或缺的作用。研究指出，二甲双胍在不同的生命周期中对寿命和健康寿命的调节具有双相作用，对年轻线虫有益，但对老年线虫有害，可谓是“年轻人的灵丹妙药，老年人的毒药”。综上，研究结果揭示了二甲双胍对线虫的寿命具有双相影响作用，凸显了生命周期和药物干预之间的复杂相互作用。值得一提的是，此前，浙江大学医学院王福俤、闵军霞等人在 Nature 旗下" Cell Discovery "期刊上发表了一篇题为" Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis "的研究论文。研究显示，即使低剂量的二甲双胍，也会诱发小鼠急性肾损伤，具有肾毒性，增加死亡风险，急性肾损伤后使用二甲双胍，会发生肾实质细胞的死亡和中性粒细胞的扩增。进一步发现，肾实质细胞死亡是由铁死亡引起的程序性细胞死亡，而阻断铁死亡可预防二甲双胍诱导的肾毒性。![]()
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