引 用 本 文
通 信 作 者
陶凯雄，华中科技大学同济医学院附属协和医院
陶凯雄，华中科技大学同济医学院附属协和医院普通外科主任、胃肠外科主任，国家高教二级教授、主任医师，博士研究生导师。中国研究型医院学会肥胖与代谢外科专委会副主任委员，中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会常委。
【摘 要】 代谢手术对肥胖合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）有良好的治疗效果。但对于非肥胖型T2DM（NO-T2DM）患者，代谢手术的治疗获益与风险尚存争议。笔者根据国内外对于NO-T2DM的研究报道，将BMI＜30 kg/m2 T2DM定义为NO-T2DM，并对此类患者手术适应证、手术方式选择、治疗效果、手术安全性及不良反应等进行综述。
【关键词】代谢手术； 非肥胖型2型糖尿病；治疗效果；术式选择；袖状胃切除术；Roux-en-Y胃旁路术
【Abstract】Bariatric surgery is one of the important therapies for patients with obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM). It has a promising effect. But for the non-obese T2DM (NO-T2DM) patients, the benefit and risks remained to be discussed. We reviewed the recent studies on this topic and discussed major concerns of the researchers on this topic. According to the definition of the previous reports, in this review, we set BMI＜30 kg/m2 as the level for NO-T2DM. We reviewed related reports and discussed issues including indications and contraindications of the surgery, surgical methods, clinical effects, prognosis and side effects.
【Key words】Bariatric surgery；Non-obese type 2 diabetes mellitus；Therapy effect；Surgical type；Sleeve gastrectomy (SG)；Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）使用BMI来定义肥胖，18.5 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2范围为正常体重，BMI≥25 kg/m2为超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖。我国定义BMI≥28 kg/m2为肥胖。中华医学会糖尿病学分会在2020版的《中国2型糖尿病防治指南》中，没有对NO-T2DM做出定义。但在讨论肥胖与糖尿病关系时，依然是以BMI≥30 kg/m2为肥胖进行分类阐述[7]。欧美临床研究中，常以BMI 35 kg/m2为分组线。但BMI 35 kg/m2对于中国人而言已经是显著肥胖。因此，本综述中把BMI＜30 kg/m2定义为NO-T2DM。
中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会（The Chinese Society for Metabolic And Bariatric Surgery，CSMBS）发布的2019版的《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南》，2022年美国减重代谢外科协会（The American society for metabolic and bariatric surgery，ASMBS）和国际肥胖与代谢外科联盟（International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders，IFSO）发布的指南中均明确规定，对于东亚裔，BMI≥27.5 kg/m2合并代谢综合征患者推荐手术[8-9]。因此，对于BMI 在27.5~30 kg/m2之间的T2DM患者，开展手术符合指南规定。
2019版指南规定，对于25 kg/m2≤BMI＜27.5 kg/m2患者，慎重开展手术。2022年ASMBS和IFSO发布的指南专门把BMI≥25 kg/m2 的东亚人群定为临床肥胖，但未推荐手术[8-9]。朱晒红等[10]报道BMI＜27.5 kg/m2人群，接受Roux-en-Y胃旁路术（Rouxen-Y gastric bypass，RYGB）术后2年糖尿病完全缓解率仅为35%。李威杰等[11]也报道此类人群手术并不获益。但随着新术式使用，这一观点正被挑战。2019年之后，梁辉等[12]对BMI＜27.5 kg/m2人群实施袖状胃联合十二指肠空肠转流术（sleeve gastrectomy plus duodenal-jejunal bypass，SG+DJB）术，术后1年糖尿病缓解率高达70%，而对BMI＜25 kg/m2人群，其缓解率高达85.7%。由此可见，随着新术式实施，手术适应证可能扩大，但目前证据依然不足。
2019版指南规定，对于BMI＜25.0 kg/m2的患者，目前不推荐手术。相应的临床研究报道也十分有限。2013年韩国一项报道DJB治疗31例BMI＜25 kg/m2的T2DM的临床研究，结果显示，术后1年仅26.7%人群有显著改善[13]。2010年吴良平等[14]一项回顾性分析指出，8例BMI＜25 kg/m2患者RYGB术后3个月糖化血红蛋白下降不明显，但手术也可以一定程度的改善这类患者的糖耐量。因此从目前研究报道看BMI＜25 kg/m2依然属于手术禁忌范围，但由于样本量小，其差异分析效价有限。关于BMI＜25 kg/m2的患者的手术治疗效果的研究报道较少，其具体实践效果有待进一步随访。但仅从目前研究报道看，BMI＜25 kg/m2依然属于手术禁忌范围。
除了BMI，年龄也是手术适应证的重要限制点。2019版指南建议手术限制年龄为16~65岁。2022ASMBS和IFSO指南则指出：上至超过70岁老年人群，下至儿童及青少年，都可以考虑在符合治疗需求前提下接受代谢手术。一方面，随着手术技术及围手术期治疗技术进步，老年人群手术并发症已经大大下降；另一方面，由于人均预期寿命持续升高，从长期看肥胖及T2DM对老年人的健康威胁越来越大，因而代谢手术的远期获益也越来越大。因此，笔者认为年龄的限制将会越来越宽泛。在通过多学科（multidisciplinary team，MDT）会诊讨论，综合评价患者的手术获益大于风险时，可考虑手术。
关于不同BMI糖尿病的手术疗效是否有差异，欧美学者以BMI 35 kg/m2为分界开展研究，结果显示，两类人群的糖尿病控制效果类似[15-16]。但在我国以BMI 30 kg/m2为分界的临床研究则有不同观点，梁辉等[17]报道BMI＞30 kg/m2人群糖尿病缓解率可达80%，而BMI＜30 kg/m2人群糖尿病缓解率仅为50%。李威杰等[18]临床研究也表明，BMI＜30 kg/m2组患者术后血糖缓解率低于BMI≥30 kg/m2组。这些研究结果，提示NO-T2DM手术获益程度不如肥胖型患者。
而低BMI人群手术治疗T2DM效果是否优于内科治疗？诸多临床研究显示，代谢手术对于BMI＜35 kg/m2患者的降糖效果显著优于药物治疗[19-23]。但以BMI＜30 kg/m2为分组标准的报道也较少。其中朱晒红等[24]对BMI＜30 kg/m2的亚洲人群临床报道进行Meta分析，总结认为代谢手术可以有效控制T2DM。另一项对全种族临床研究报道的Meta分析也有相同结论[25]。而田浩明等[26]通过对10篇前瞻性研究进行荟萃分析后认为BMI＜30 kg/m2人群接受手术后血糖改善效果不显著，且并发症较高。因此目前研究结果存在矛盾，这可能与手术方式、随访时间存在关系，需要进一步探索。因此总结现有文献报道，代谢手术对于NO-T2DM患者（BMI＜30 kg/m2），可能有着优于传统治疗方案的临床效果，但这仍然需要更多的前瞻性随机对照临床研究来证明。
代谢手术主要包括以限制摄入为主的限制摄入型手术、抑制消化吸收为主的吸收不良型手术、以及两者兼有的复合型手术。其中目前最为流行的手术方式为限制摄入的袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）和复合型的Roux-en-Y胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）。SG及RYGB对于肥胖型T2DM均有较好的治疗作用[27]。有报道认为两者无显著差异[28]，这可能是因为体重下降是手术治疗的核心机制[29]。因此，对于NO-T2DM患者而言，采用单纯限制型手术（如SG或胃束带术）是否能够达到良好的降糖效果还有待研究。张忠涛等[30]通过对大中华减重数据库进行分类分析发现，对于糖尿病病程＜5年、BMI＞35.5 kg/m2人群，SG与RYGB效果相当；而对于糖尿病病程＞5年且BMI＜35.5 kg/m2人群，SG效果不如RYGB。李威杰等[18]对80例BMI＜30 kg/m2T2DM患者实施手术，其中仅10例选用了SG，整体来看糖尿病完全缓解率仅为25%。综上所述，SG手术对于非肥胖型T2DM治疗效果不佳。因此不推荐SG作为NO-T2DM的手术治疗方案。目前对于NO-T2DM患者，主要采取含有旁路设计的手术[10, 12, 13, 23, 24, 31]。其中2019版指南推荐术式是RYGB。但RYGB术也有其局限性，一方面，RYGB手术吻合位置较多，手术难度偏高；另一方面，术前存在胃癌高风险人群，及容易发生倾倒综合征的人群，接受该手术后也存在后续风险。因此，近年来，简化手术流程的单吻合口胃旁路术（one anastomosis gastric bypass，OAGB）逐渐流行[32]。OAGB术因其具有更长的胆胰支，其糖尿病缓解率甚至高于RYGB[32-33]。对于NO-T2DM，王志刚等[34]报道，RYGB术后3年，缓解率可达57.6%。童卫东等[35]报道BMI＜30 kg/m2人群糖尿病完全缓解率低于BMI≥30 kg/m2人群。但李威杰等[36]认为，RYGB术后T2DM缓解情况，主要受到手术后体重减轻程度影响。综上所述，RYGB对于BMI＜30 kg/m2的T2DM患者也有显著效果，但不如肥胖型T2DM那么有效。
随着SG+术逐渐推广，其中袖状胃加空肠转流（sleeve gastrectomy plus jejunojejunal bypass，SG+JJB）手术方式因其简便易行，是国内开展例数最高的SG+手术[37]。与RYGB相比，SG+JJB术保留了幽门，因而发生倾倒综合征风险较低。并且该术式后期可继续胃镜检查，因此对于有胃癌风险的人群适用。当然，由于SG+JJB术没有完全胆胰转流，因此其降糖效果是否可以比肩完全转流的RYGB，有待验证。梁辉等[38]报道SG+JJB减重降糖效果优于SG，与RYGB类似。Andreas等[39]报道80.3%患者术后T2DM可缓解。总结来看，SG+JJB是一种对于T2DM有显著疗效且操作简便容易推广的手术方式，值得进一步观察实践。
SG+DJB及袖状胃切除术联合单吻合口十二指肠回肠旁路术（single-anastomosis duodenoileal bypass with sleeve gastrectomy，SADI-S），目前也在逐步推广开展[40]，这两种手术属于完全胆胰转流。毛忠琦等[41]报道对于BMI＜30 kg/m2的12例患者实施SG+DJB术后，血糖均有效缓解。梁辉等报道[12]对于BMI 20~32.5 kg/m2人群实施SG+DJB术后随访3年，糖尿病缓解率可达68.4%。杨映弘等[42]报道，对47例NO-T2DM患者，实施SG+DJB术后随访3年，平均糖化血红蛋白从8.6%下降到5.9%。由此可见SG+DJB是治疗NO-T2DM的有效手术方式[43]。SADI-S手术与SG+DJB非常类似，其将十二指肠空肠吻合进一步升级为十二指肠回肠吻合，转流程度更高，其治疗T2DM效果也非常显著[44-46]，并且体重减轻及糖尿病缓解情况优于RYGB[47]。Surve等[44]报道SADI-S术后5年T2DM依然达到77%。Spinos等[45]通过系统综述分析也指出SADI-S手术后1年T2DM缓解率达到72.6%。国内张能维等[46]报道对BMI＜35 kg/m2的23例患者实施SADI-S术后2年，20例患者达到完全缓解，3例患者
部分缓解。并且这类BMI偏低患者中，接受SADI-S术者，体重减轻及糖尿病缓解情况优于接受RYGB患者[47]。此前，由于SADI-S手术复杂、难度较大，且术后营养并发症较多。国内专家对该手术的立场是仅推荐在BMI＞40 kg/m2患者中适用。但随着该术式的推广，目前看来BMI＜35 kg/m2T2DM患者同样获益显著。但NO-T2DM患者手术后远期不良反应及营养风险情况尚不明确，因此仍需继续研究。
综上所述，RYGB是目前适用于NO-T2DM患者的治疗方法，在涉及具体术式选择时，可能更应优先排除存在禁忌证的情况。如存在RYGB手术禁忌，则SG+DJB手术也可考虑。对于存在严重代谢综合征患者，充分沟通并向患者告知营养风险前提下，也可尝试SADI-S手术。
对于NO-T2DM患者而言，其外周胰岛素抵抗并不强烈，如何改善胰岛素分泌才是治疗焦点。内科传统方案，主要通过使用胰岛素促分泌释放药物及胰岛素补充治疗。而其他课题组和笔者课题组前期的基础研究报道证实，旁路手术治疗糖尿病，除了快速降低体重外，还有着其他机制，包括促进肠道分泌胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、Ghrelin等胰岛素增敏及促释放激素[48-50]；改善胆汁酸代谢[51]；改善脑–肠轴反馈[52]；改善肠道菌群及代谢产物[53]；改善肠道的能量吸收及消耗模式等[54-55]。其中，术后胆汁酸代谢途径中的法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor，FXR），肠道分泌的GLP-1等，均有较强的促胰岛素释放效应。因此这些受体及激素，可能是手术治疗NO-T2DM的重要机制。但目前主要研究结论多集中于动物实验，而基于临床样本的基础机制研究数据依然缺乏。
在手术安全性方面，从理论上分析，低BMI人群手术的腹腔镜手术难度应该低于高BMI人群，这也是更多的SADI-S术及SG+DJB术等高难度手术应用于低BMI人群的临床研究报道的原因之一。相关临床研究Meta分析结果也支持，这类患者手术安全性与其他人群无显著差异[26]。因此，对于这类人群实施手术依然是安全可行的[56]。
NO-T2DM的外科治疗，包括胃旁路系列手术（RYGB、OAGB）和袖状胃附加手术（SG+DJB、SADI-S）。这些手术全都含有“胆胰转流”的策略，而转流必然带来腹部症状及营养风险，常见并发症包括腹痛、腹胀、腹泻、营养不良、缺铁性贫血、叶酸等微量元素缺乏等。因此，对于这类患者，更加强调术后随访及营养干预。
对于胃旁路术系列手术，由于没有保留幽门，远端胃旷置等手术设计，因此还存在倾倒综合征、远端胃旷置、胆汁返流风险。而对于SG系列手术则，存在胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）风险，笔者在另一篇综述中对此做了详细综述[57]。此外有临床研究认为，低BMI人群代谢手术的不良反应发生率与高BMI人群无显著差别[22, 58]。因此，对于NO-T2DM患者，手术不良反应的预警可参考各术式现有报道数据进行预判。
综上所述，代谢手术虽然可以改善NO-T2DM，但患者综合获益不如肥胖型T2DM。目前，用于NO-T2DM的手术方式包括RYGB、OAGB、SG+DJB、SADIS-S等。短期来看，手术是安全有效的，但仍需要继续远期随访。NO-T2DM患者术后不良反应主要与术式有关。
随着减重代谢手术的开展规模逐年增加，新的术式不断出现。为了更好地检验这些新术式的治疗效果和适应症，我们需要积极推动临床研究。以数据为证据，探讨手术治疗的适应范围。总之，代谢手术治疗NO-T2DM有临床探索的价值，但需要充分地评估手术治疗的风险与获益，谨慎开展。
参考文献
（收稿日期：2023-06-12）
（本文编辑：郭菲菲 胡楠）
排版｜郭菲菲 胡楠
编辑｜郭菲菲 胡楠
中华肥胖与代谢病电子杂志
敬请关注 更多内容
欢迎公众号投稿！欢迎广告业务商谈！
联系电话：020-85207287 、15602256805（编辑部）
点点“分享”，学术共享。
