标准与规范 | 临床试验加载药物经济学评价专家共识（2024版）

临床试验加载药物经济学评价，狭义上是指在临床试验期间收集受试者个体水平的医疗资源使用、健康相关生命质量等经济学相关数据，开展基于临床试验数据的经济学评价；广义上则指随临床试验收集受试者个体水平经济学相关数据，以用于评估干预措施的经济性，也包括基于试验数据构建经济学评价模型的研究，其中模型的绝大部分输入参数来自于临床试验。与传统的基于模型的经济学评价不同，临床试验加载的经济学评价是直接从临床试验获取同一数据来源下受试者个体水平的疗效、医疗资源使用、健康相关生命质量等数据，且整体数据收集过程与经济学评估结果都将受益于临床试验设计中的对照、随机、盲法等试验设计，可提高所加载经济学评价结果的准确性，降低偏倚。其次，不同于一般在临床试验结束后方可正式启动的基于模型的经济学评价，临床试验加载的药物经济学评价可以在试验结束后尽快获得评价结果，有利于药品尽早制订价格与准入策略。另外，从可操作性角度出发，临床试验本身已产生巨大投入，在临床试验期间额外收集部分数据以支持经济学评估，所增加的工作量与投入相对较小，是具有较高效率的研究设计选择。为了提升此研究领域的规范性，国际药物经济学与结果研究学会已先后发布两版临床试验加载药物经济学评价良好研究规范 ^{［ 1 , 2 ］} ，从国际学术组织的角度提供了一系列方法学建议与操作规范。

本专家共识旨在从中国医疗卫生体系与决策环境出发，围绕如何在临床试验中加载药物经济学评价这一主题，依次从试验设计、数据收集与管理、数据分析、方法与结果报告四个方面介绍方法学进展以及推荐意见，以期为本领域中国学者和医药行业制订一份共识性的文件。

本共识由中国药学会药物经济学专业委员会发起，启动时间为2023年6月，撰写时间5个月，审稿时间为2024年2月，定稿时间为2024年4月。

1. 共识目标对象：本共识主要针对在临床试验上加载的药物经济学评价类研究。

2. 共识使用者：本共识的使用者包括在中国设计和实施临床试验及临床试验加载药物经济学评价的研究人员以及卫生健康与医保管理等相关部门的决策制定者，前者可基于本共识提高研究的科学性、规范性和质量，后者可参考本共识对各类机构所递交的经济学评估证据开展质量评估。

3. 共识制订工作组：本共识由来自药物经济学、卫生经济学、健康相关生命质量等研究领域的15位专家组成编写组，由来自临床、药学、流行病学、循证医学、公共卫生学、统计学、药物经济学等领域47位专家组成顾问组，具体名单见文后。

4. 文献检索：共识编写组严格按照专家共识形成技术规范开展编写工作，以“临床试验”“药物经济学”“成本-效果/效用/效益分析”“economic evaluation*/analysis alongside”“cost-effectiveness/utility/ benefit analysis alongside”“trial-based economic evaluation*”等相关检索词，在PubMed、Embase、中国知网、万方四个中英文数据库中系统检索相关文献，纳入临床试验加载药物经济学评价相关的指南、综述、方法学、观点评论、临床试验研究计划、经济学评价研究计划以及实证研究类文献，检索时间为建库至2023年6月9日；并根据部分文献的参考文献，进行补充检索。

5. 证据质量和推荐强度：由于本共识不是基于系统评价的循证指南，故不作证据质量与推荐强度分级，仅列出核心推荐意见作为主要推荐。

6. 利益冲突声明：本共识制订过程中，所有参与本共识制订的顾问组专家和编写组成员均声明不存在与共识相关的利益冲突。

7. 共识的发布、传播与更新：为了促进共识的传播和应用，专家共识发布后，工作组将通过在相关学术会议中进行解读、组织专场专家共识推广会议、在学术期刊和书籍出版社公开发表、进行媒体宣传等方式对本专家共识进行传播和推广。共识制订工作组将根据该领域实践的需求与证据进展，定期对本专家共识进行更新，计划每3~5年对共识进行更新。

由于临床试验一般遵循随机化分组、设置对照、应用盲法等设计原则，具有科学严谨的临床试验方案并严格执行，可以最大程度地减少选择偏倚，避免混杂因素，是经济学评价的良好载体 ^［ 3 ］ 。临床试验的科学、规范开展，是在其基础上加载药物经济学评价，获得高质量经济学评价证据的前提。其中，Ⅱ期、Ⅲ期与上市后Ⅳ期临床试验，均可作为加载经济学评价的选择，评估加载可行性时需结合药品特点、研发阶段、试验设计等进行综合考量。本共识主要从加载药物经济学评价的角度出发，侧重于加载设计中的关键研究方法与额外考量。

1. 目标人群：药物经济学评价的目标人群，一般为待评估干预措施的所有适用人群，因此需要研究人群具有一般性和代表性。在可能的情况下，经济学评价研究者可以建议临床试验尽可能提升受试者多样性，适当拓宽入选标准，避免不必要的排除标准。当上述方案不可行时，应注意临床试验目标人群与经济学评价目标人群间的差异，在数据分析与结果讨论时予以充分考量。此外在具有可行性时，经济学评价研究者可以报告临床试验中被排除人群占目标人群的比例，以提高研究人群在代表性和外推性方面的透明度。

2. 对照的选择：一般而言，经济学评价中建议选择与待评估干预措施有相同适应证的标准治疗或常规治疗作为对照。当经济学评价希望设定的对照与临床试验拟定的对照不一致时，经济学评价研究者应与临床试验研究者共同商议讨论，在不影响临床试验探究有效性和安全性的基础上，可以从经济学分析视角出发，建议调整（如改变、增加）对照。如最终无法调整，可接受临床试验中对照的设定，并在试验结束后采用其他分析方法（如间接比较）实现与目标对照的疗效与经济性比较。

3. 样本量的计算：一般推荐对“通过意愿支付阈值计算得到的净货币效益（net monetary benefit，NMB）是否显著不等于零”进行统计检验来估算经济学评价的目标样本量 ^［ 3 ］ 。若此样本量明显大于临床试验基于主要终点指标所估计的样本量，经济学评价研究者可以考虑建议临床试验适当扩大目标样本量。如果由于试验成本、试验时间、可操作性等原因，增加样本量存在较大挑战，可仍以临床试验所估计的样本量为准开展经济学评价，但在进行数据分析时应注意样本量不足可能带来的影响。

4. 研究终点的选择：在实施药物经济学评价时，理论上应该选择临床终点来评估健康结果。当不可避免地使用替代终点或中间终点时，建议结合外部证据，使用替代终点或中间终点预测长期成本和健康结果。如替代终点或中间终点指标与长期成本和健康结果之间的联系不可靠或不可用时，建议应尽量进行足够长时间的随访，以纳入具有临床意义的其他终点指标。此外，临床试验在设置临床终点指标时，不仅需要考虑临床指标，同时也建议包括对健康相关生命质量的衡量，可以重点考虑基于偏好的健康相关生命质量的测量（即健康效用），用以计算质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）。

5. 研究时限的确定：药物经济学评价的研究时限应足够长，以获得干预措施与对照对受试者成本和健康结果的全部影响。具体而言，当目标疾病为急性病、一过性疾病时，研究时限可较短；对于慢性病则需要设置较长的研究时限，有时为受试者终身。当临床试验随访时间较短，不足以满足经济学评价的要求时，在条件允许、具备可行性的情况下，经济学评价研究者可以建议临床试验尽量延长研究时限，进行更长的随访。也可以考虑在试验结束后开展开放标签的扩展研究，继续追踪受试者更长时间，在临床指标的数据收集结束之后继续开放性收集经济学评价研究所需数据。若条件不允许，则可以使用模型预测技术基于试验中观察到的终点进行外推分析 ^［ 4 ］ 。

6. 伦理审查与知情同意：加载于临床试验的药物经济学评价部分需要取得伦理委员会批准后方可执行。建议在制订临床试验方案的同时，确定加载的药物经济学评价部分，并一起申请伦理审查 ^［ 5 ］ 。由于加载了经济学评价的临床试验需要额外向受试者收集医疗资源使用数据和健康相关生命质量数据，因此建议事先在知情同意书中增加该部分内容。

7. 相关人员间的沟通机制：在临床试验中加载经济学评价，建议在前期建立临床试验申办者、临床试验研究者、合同研究组织、经济学评价研究者等各个利益相关方间的良好沟通机制。建议经济学评价研究者可从临床开发计划讨论阶段开始，积极介入到试验研究设计中，在不影响试验有效性、安全性研究目标的基础之上，发挥自身更大的作用，让加载的药物经济学评价研究更加科学完善。

关于研究设计的推荐意见：

数据收集与管理是临床试验以及所加载药物经济学评价中的关键环节。经济学评价中需要利用临床试验收集的有效性、安全性等相关信息，此外一般需要额外收集医疗资源使用数据和健康相关生命质量数据。同时，如何将经济学评价研究数据的收集管理与临床数据的收集管理充分整合，并确保数据收集的质量也至关重要。

1. 研究角度：研究角度决定了经济学评价中需要收集的成本类型，本共识推荐采用全社会角度或医疗卫生体系角度。其中，全社会角度是指考虑社会中所有由于待评估干预措施引起的资源消耗，包括卫生资源消耗以及其他资源消耗；医疗卫生体系角度是指仅考虑待评估干预措施引起的卫生资源消耗 ^［ 6 ］ 。

2. 数据收集范围：建议经济学评价研究者优先收集试验过程中引致高成本的资源使用数据（如单价较高或者使用量较高），以及预期在待评估干预措施之间差异较大的资源使用数据（如事件发生成本、住院天数等）。建议不仅考虑收集与药物疗效相关的医疗资源使用数据，同时也考虑收集与药物安全性相关的医疗资源使用数据（如不良事件引致的住院次数等）。在保证试验安全性和有效性评估目的前提下，建议尽量降低由于临床试验而引致的额外医疗资源使用，使临床试验数据更好地代表临床实践。建议在不影响临床试验主要目的前提下，尽可能不要缩窄医疗资源使用数据的收集范围，避免遗漏对经济学评价影响较大的关键指标。

3. 数据收集水平：建议综合考虑待评估干预措施的特点、预期的医疗资源使用模式、单价或其他成本数据来源的可获得性，确定数据收集的水平，即收集汇总数据（如一次住院的总费用）还是明细数据（如检验项目、检查频次）。考虑到地区价格差异，建议优先在临床试验中收集各资源项目的使用数量，单位成本数据后续可以来自于各地区的医院收费系统、省级集中采购平台等。对于尚未上市的药品价格，建议采用生产厂商建议价格进行分析。

4. 数据收集方式：首先可以考虑从被加载的临床试验自身收集数据，通常是通过病例报告表（case report form，CRF）来获取。此外也可以使用其他医疗系统中常规收集的数据进行补充，如医院信息系统（hospital information system，HIS）数据、医疗保险数据、国家或地方层面的患者注册登记数据等。还可以基于受试者回忆的问卷调查或者受试者日记等方式收集直接非医疗成本（如交通成本）与间接成本（如误工成本）等。选择数据收集方法时应尽可能减少缺失值、提高准确度，有时也可以使用以上多种方法的组合来收集数据。

5. 数据收集频率：在设定数据收集频率时，一般建议考虑疾病的进展与转归特征、医疗记录形成的时间等。通常最可行的做法是与临床试验设定的随访同时进行，同时也建议额外关注在基线时、干预措施首次实施前后、重要临床事件发生时以及试验结束前的医疗资源使用数据的收集。此外，建议保证医疗资源使用数据的收集时限与临床终点指标的收集时限相一致。

1. 数据收集方式：健康相关生命质量数据包括基于偏好的健康相关生命质量（即健康效用）数据与非基于偏好的健康相关生命质量数据。建议优先收集健康效用数据，以直接支持经济学评价中QALYs的计算。推荐在临床试验中使用以基于偏好的健康相关生命质量量表（也称为健康效用量表）为代表的间接测量法测量健康效用。在应用任何健康相关生命质量量表前，均需要事先与量表版权所有者联系，获得版权许可后方可使用。

2. 健康效用量表的选择：若有证据表明普适性健康效用量表对目标疾病有较好的信度和效度，优先推荐使用普适性健康效用量表，如五维健康量表（EuroQol-5 Dimension，EQ-5D）、六维健康调查简表（Short-Form Six-Dimensions，SF-6D） ^［ 7 ］ ；同时也可考虑基于中国人群偏好开发和建立的量表，如中国普适性健康相关结局测量量表（China Health Related Outcomes Measures-Generic，CHROME-G） ^［ 8 ］ 、中医生命质量量表（Chinese Medicine Quality of Life-11 Dimensions，CQ-11D） ^［ 9 ］ 。当有证据表明普适性健康效用量表对目标疾病不够敏感，不足以反映该患病人群重要特征或疾病症状的变化时，则可以使用经过信效度验证的疾病特异健康效用量表。在使用普适性或疾病特异健康效用量表时，均优先推荐使用有中国人群效用积分体系的健康效用量表。

3. 数据的收集频率：建议在预先指定的固定时间间隔内测量所有受试者的健康相关生命质量，如每季度一次。对于持续数年的试验，建议保证数据收集频率为每年两次或以上。一般不建议在感兴趣的临床终点出现时（如心肌梗死发作），有目的地针对该受试者进行健康相关生命质量的测量，否则将由于测量时点的选择而引致计算结果发生偏倚 ^［ 3 ］ 。考虑到随访的频率以及可用于数据收集的资源有限，建议健康相关生命质量数据的收集频率尽量与临床结果指标的随访频率相同。

建议临床试验申办者、临床试验研究者、合同研究组织、经济学评价研究者等各相关方之间从早期开始持续合作，以确保临床和经济学数据收集的一致性和可靠性。为了方便经济学评价研究数据的收集和管理，建议将其与临床试验的数据采集系统充分地整合。对于药物经济学评价所需的经济学数据，本共识建议尽早、定期监测数据的收集情况，以最大程度地减少数据错误和数据缺失。此外，建议对临床试验研究者以及相关工作执行人员的经济学数据收集能力进行培训，尤其提高临床试验研究者对健康相关生命质量数据收集的重视程度，有效保障后续数据收集的质量。

关于数据收集与管理的推荐意见：

在临床试验加载的药物经济学评价中，一般基于试验意向治疗人群（intention-to-treat，ITT）开展经济学分析。在开展经济学评价时，建议提前拟定统计分析计划（也称为卫生经济学分析计划）并严格遵循。

1. 成本的分析：对于加载于随机对照临床试验的经济学评价，由于临床试验本身能够比较好地控制待评估干预措施和对照之间的混杂偏倚，首先推荐对总成本及重要成本驱动项的平均值之差进行假设检验，优先推荐非参数自举法。同时也建议将成本作为因变量进行多变量分析，控制一些无法通过临床试验随机化来平衡的差异，同时可解释其他基线特征对成本的影响。建议根据成本的潜在分布选择合适的方法推断或估计组间成本差异 ^［ 10 ］ ，如广义线性模型（generalized linear model，GLM）、对数转换后的普通最小二乘回归（ordinary least squares regression，OLS）模型、两部模型等 ^{［ 11-13 ］} 。当临床试验中受试者使用大量与所研究疾病或治疗无关的医疗服务时，此时建议进行二次分析，仅评估被认为“与目标疾病或治疗相关”的成本。当研究时间超过1年时，需要对成本进行贴现。

2. 健康结果的分析：如将开展成本-效果分析，首先建议需确定经济学评价中的主要健康结果指标及其分析方法，是否与临床试验疗效评价中的主要终点指标及分析方法完全相同。如相同，建议直接采用临床试验的临床疗效评估结果，保持二者一致性。如不同，建议说明选取该健康结果指标开展经济学评价的理由，并针对该指标开展额外分析。如将开展成本-效用分析，首先应对所有健康相关生命质量数据开展健康效用值的计算或转换。建议优先使用效用量表所对应的中国人群效用积分公式直接计算效用值，非效用量表的结果建议优先使用基于中国人群的映射公式将其映射到效用量表的结果中。如需对健康效用值进行组间差异的检验，与成本分析部分一样，一般建议使用多变量分析来进行推断或估计，同时需要考虑到效用值分布的非正态性。在获得受试者多个时间点下健康效用值后，应使用曲线下面积的方法计算QALYs ^［ 14 ］ ，一般建议使用在每个测量时间间隔开始和结束时所测效用值的时间加权平均值来估计曲线下的面积。当研究时间超过一年时，需要对QALYs进行贴现。

3. 缺失和删失数据的处理：应提前制订经济学评价处理缺失和删失数据的方法，可与所加载的临床试验处理方法保持一致。制订处理方法时，建议参考国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）药品审评中心发布的《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》 ^［ 15 ］ 以及国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）所发布的相关指南 ^{［ 16 , 17 ］} 。对于缺失数据的填补方法，可根据缺失机制的不同选择恰当的方法，如末次访视结转法（last observation carried forward，LOCF） ^［ 18 ］ 、多重插补法 ^［ 2 ］ 、区间平均成本加权 ^{［ 19 , 20 ］} 、回归后的区间平均成本加权 ^{［ 21 , 22 ］} 等。

4. 不确定性分析：首先建议通过研究设计尽量减少不确定性，此外在数据分析过程中也需对研究结果的不确定性大小以及由此带来的决策风险做出量化估计。本共识优先推荐构建成本-效果可接受曲线来量化和解释抽样不确定性 ^{［ 23 , 24 ］} ，建议优先使用非参数方法（如自举法） ^［ 25 ］ ，也可使用参数法（如Fieller法） ^［ 26 ］ 。建议采用确定性敏感性分析（如单因素敏感性分析、多因素敏感性分析、情境分析等）和概率敏感性分析（如蒙特卡罗模拟等）评估参数不确定性对研究结果的影响，也可以通过估计信息价值（value of information，VOI）来量化消除不确定性的价值 ^{［ 27 , 28 ］} 。

5. 超出试验时间范围的模拟：当临床试验期间评估得到的经济学结果可能与长期的经济学结果存在较大差异时，建议进一步构建药物经济学评价模型以外推临床试验结束后可能的成本和健康结果，实现对待评估干预措施的长期经济学评价。当试验随访期足够长时，可以直接根据临床试验的生存数据构建外推模型进行长期预测，推荐使用参数生存模型，也可在证明合理性后使用其他分析模型 ^{［ 29 , 30 ］} 。随访期较短时，也可以与代表常规临床实践的外部数据（如真实世界的观察性研究数据）相结合进行合理外推。建议经济学评价研究者同时计算并汇报试验随访期间内以及模型不同外推时限下的研究结果。

6. 国际多中心试验中的成本分析：当基于含中国人群的国际多中心试验开展药品在中国的药物经济学评价时，通常使用中国的医疗服务项目单价数据，结合整个国际试验人群汇总的医疗资源使用数据获得总医疗成本。若各国之间医疗资源使用情况差异较大，首先可以考虑基于中国人群医疗资源的使用情况对其他国家的使用情况进行调整。其次，可以对成本项使用多元回归分析 ^［ 31 ］ 以调整国家的影响，或采用多水平随机效应模型 ^［ 32 ］ 来估算不同国家的成本数据，也可以使用经验贝叶斯收缩估计量来计算不同国家的经济学结果 ^［ 33 ］ 。

7. 亚组分析：建议在经济学统计分析计划中提前指定亚组并严格执行，避免在后续分析中根据结果进行亚组设定与数据拆分。此外，建议对亚组分析选择合适的人群规模，避免因亚组的样本量较少而导致检验效能不足。亚组分析也需要参考NMPA发布的《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》 ^［ 34 ］ 予以开展。

关于数据分析的推荐意见：

对于临床试验加载的药物经济学评价的研究方法与研究结果报告标准，建议在遵循ISPOR 2022版《Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards》（CHEERS）清单 ^［ 35 ］ 中确定的内容之外，还应在以下四个方面展开详细的描述。第一，报告所基于临床试验的相关信息，包括试验中心基本情况、受试者纳入和排除标准、治疗和随访的时间范围、试验注册链接与注册号等。第二，报告经济学评价所用数据的相关信息，包括数据来源、数据收集指标与收集时间、数据缺失和删失情况等。第三，清晰阐述数据分析方法，包括成本与健康结果的分析与统计检验方法、缺失和删失数据的处理方法等。第四，报告经济学评价的研究结果，包括点估计值及其标准误、95%置信区间和假设检验的 P值、试验期间与试验结束后外推的结果、敏感性与情境分析结果等。

关于方法与结果报告的推荐意见：

临床试验加载经济学评价可以及时并高效地获得经济学结果，而科学的设计和实施是确保获得可靠结论的基石。本共识从中国医疗卫生体系与决策环境出发，围绕在临床试验上如何加载药物经济学评价形成专家共识，创新性地涵盖了研究设计、数据收集与管理、数据分析、方法与结果报告的研究全流程，为相关领域研究者与决策者提供了一系列方法学与实践操作的推荐意见。但由于此研究领域仍在不断发展，很多方法学问题尚未形成统一意见，未来仍需继续探索。期待我国广大的相关研究者以及从业人员在未来开展更多高质量的临床试验加载经济学评价研究，为药品上市和医保报销决策提供更多、更科学的证据，推动中国在此领域成为方法学探索与实证研究的先行者。

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