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引用本文：中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会, 中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学组. 心脏生物标志物用于肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理中国专家共识（2024版）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(36): 3371-3385. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240510-01091.
通信作者：夏云龙，大连医科大学附属第一医院心内科，大连 116000，Email：yunlong_xia@126.com；周洲，中国医学科学院阜外医院检验医学中心，北京 100037，Email：zhouzhou@fuwaihospital.org；崔巍，中国医学科学院肿瘤医院检验科，北京 100021，Email：wendycuiwei@hotmail.com.
摘要
近年来，恶性肿瘤治疗水平不断发展，肿瘤患者生存期明显延长，肿瘤更多以慢性病的形式长期存在，肿瘤治疗相关心血管毒性日益凸显，严重影响肿瘤患者的有效治疗和生存期，肿瘤心脏病学作为一个新兴学科备受关注。然而，肿瘤患者的心血管疾病常常起病隐匿，早期识别与诊治往往被忽视。合理应用心脏生物标志物对患者在肿瘤治疗全程进行心血管疾病危险分层、早期识别和筛查，以及提高肿瘤患者心血管疾病早期诊治水平十分重要。为此，中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组联合中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会组织相关领域专家编写本共识，旨在为临床医师合理应用心脏生物标志物对肿瘤治疗相关心血管毒性进行规范筛查和管理提供依据。
关键词：心脏病学；肿瘤；肿瘤心脏病学；心脏生物标志物；肿瘤治疗相关心血管毒性
肿瘤心脏病学是指由于肿瘤疾病的特殊性，肿瘤合并心血管疾病（CVD）以及肿瘤治疗导致心血管不良事件风险发生的诊疗策略往往较普通CVD人群存在较大差异，为此专门研究肿瘤患者CVD而提出的新兴交叉学科。欧洲心脏病学会（ESC）肿瘤心脏病学协作组联合欧洲血液学协会、欧洲放射肿瘤学会、国际肿瘤心脏病学会（ICOS）联合发布了《2022 ESC肿瘤心脏病指南》（以下简称“指南”） ［ 1 ］ ，对肿瘤心脏病学的基本概念、学科定位、发展方向及各类肿瘤治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）进行了详细梳理。肿瘤心脏病学的指导原则是临床多学科的整合，推荐的治疗策略需充分考虑安全性（CVD角度）及有效性（肿瘤学角度）。与普通人群的CVD不同，肿瘤患者的CVD常常起病隐匿，临床表现多不典型，早期识别与诊断存在困难。合理应用心脏生物标志物对患者在肿瘤治疗全程进行心血管疾病危险分层、筛查和识别，以及对提高肿瘤患者心血管疾病早期诊断水平十分重要。本共识旨在为临床医师合理应用心脏生物标志物对CTR-CVT进行筛查和管理提供参考。
一、本共识制订方法学
（一）共识发起机构与专家组成员
本共识制订由中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组联合中国医师协会检验医师分会心血管专业委员会发起，邀请国内心血管病学、肿瘤学、检验医学以及肿瘤心脏病学等领域42名资深专家成立工作组。共识制订工作于2022年12月启动，于2024年3月定稿。
（二）共识使用者与应用目标人群
本共识适用于各级医疗机构和管理机构组织开展已知或具有重要应用前景的心脏生物标志物在肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理指导工作。本共识的使用者包括但不限于各级医疗机构肿瘤心脏病相关医务工作者。共识推荐意见的应用目标人群为潜在肿瘤治疗相关心血管毒性患者。
（三）关键问题遴选与确定
通过系统检索肿瘤心脏病学领域已发表的指南、共识、综述类文献及部分专家述评，工作组根据我国心脏生物标志物在肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理过程中的关键临床问题，确定共识的初步框架，根据每一轮咨询中专家们的讨论和反馈意见，进一步明确本共识的关键方向。
（四）证据检索
共识制订工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键问题，按照人群、干预、对照和结局原则进行文献检索。在制定推荐意见时，专家委员会使用了基于所有可用数据的循证方法，首先检索国内外数据库PubMed、中国知网及万方数据库中近20年相关文献，文献类型包括指南/共识/专家意见、系统综述/回顾分析、随机对照试验、队列研究等形成共识文献库。此外，工作组还对心脏生物标志物在肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理相关综述指南的参考文献进行检索，参考了《2022 ESC肿瘤心脏病指南》 ［ 1 ］ 《美国心脏协会（AHA）心脏生物标志物在肿瘤患者中的应用前景科学声明》 ［ 2 ］ 《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》 ［ 3 ］ 《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）》 ［ 4 ］ 《2020 ESC/心力衰竭协会（HFA）血清生物标志物在肿瘤治疗中心血管毒性监测中的作用声明》 ［ 5 ］ 等相关国际最新指南或共识。证据检索截止日期为2024年2月29日。
（五）推荐分类与证据级别
推荐分类与证据级别通过专家会议讨论形成共识内容及相关治疗建议。本共识中的推荐分类及证据级别主要参考了国际心脑血管病指南和常用标准，直至达成共识（ 表1 、 2 ）。
（六）推荐意见形成
专家组基于证据评价小组提供的国内外证据，同时考虑我国潜在肿瘤治疗相关心血管毒性患者的真实临床情况及干预措施的效益风险后，初步拟定肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理关键问题的推荐意见。2023年3—12月共开展了四轮的讨论沟通，向42名专家发出邀请，对共识推荐进行讨论、反馈和修改，对有争议的推荐意见多次讨论，最终均达成共识。
本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据，仅供医疗机构涉及肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理相关医护人员参考。
二、肿瘤治疗相关心血管毒性
（一）概述
恶性肿瘤与CVD是全球疾病负担最重的两类疾病 ［ 6 ］ ，二者常伴有共同的危险因素。肿瘤可侵犯心脏、血管及其附属结构，多数化学治疗（化疗）药物具有心血管致病性，放射治疗（放疗）可直接造成心脏和血管损伤，近年兴起的靶向治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）等诱导的心血管不良事件临床亦不鲜见 ［ 5 ， 7 ］ 。CTR-CVT主要包括肿瘤治疗相关心功能不全（CTRCD）、冠状动脉疾病、瓣膜性心脏病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、出血并发症、周围动脉疾病、肺动脉高压及心包疾病10个类别 ［ 1 ］ 。
（二）心脏生物标志物在肿瘤治疗相关心血管毒性诊疗中的应用
个体化筛查监测是CTR-CVT早发现、早诊治的基础 ［ 8 ］ 。鉴于CVD与肿瘤存在诸多共同致病基础，而许多生物标志物是某些基本病理生理学过程的中间产物，如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）与炎症反应，利钠肽与神经内分泌异常激活，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）与细胞增殖等，这些病理生理过程在CVD和肿瘤的发生发展中常常并行存在，故此类生物标志物水平的变化可能对两类疾病的发生发展具有双重提示作用。
事实上，理想的生物标志物应当能从疾病诊断、危险分层、病情评估、疗效观察和预后判断等多个维度为临床医师提供参考，甚至在一些情况下可作为治疗靶标。其测量方法需稳定可靠，兼备较强的灵敏度、特异度，且价格不能过于昂贵。目前只有为数不多的几个心脏生物标志物如心肌肌钙蛋白（cTn）、利钠肽在识别心肌损伤、评估心脏负荷等方面能满足上述要求 ［ 9 ］ ，宜在高风险患者中推广 ［ 2 ］ 。
（三）肿瘤患者基线风险评估指导肿瘤治疗相关心血管毒性的筛查和管理
对肿瘤患者进行肿瘤治疗前CVD风险评估时，应在充分考虑经典CVD危险因素的基础上，将肿瘤本身特点、肿瘤治疗方案纳入考量。对于所有计划接受潜在心血管毒性治疗的肿瘤患者都必须进行基线评估，基线评估主要包括病史采集（年龄、性别、基因）、CVD危险因素、既往CVD病史、既往心血管毒性治疗、心电图、经胸超声心动图（TTE）和心脏生物标志物，其中B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）及cTn基线测量尤为重要，有助于明确患者在肿瘤治疗前的心血管风险以及肿瘤治疗期间与之后的监测和随访强度。基线风险评估根据具体肿瘤药物进行细致的危险分层可使用欧洲心脏病学会心力衰竭协会-国际肿瘤心脏病学会（HFA-ICOS）基线心血管风险评估表进行计算 ［ 10 ］ ，本共识基于实用性，将HFA-ICOS基线心血管风险评估表做以归纳简化，肿瘤患者基线危险分层（低、中、高、极高风险）可以参照 表3 进行评定。
需要注意，肿瘤患者CTR-CVT应进行动态评估，其绝对风险取决于肿瘤患者基线危险因素，并且随着肿瘤治疗时间而发生变化。当肿瘤患者基线合并CVD时，生物标志物基线水平可能会升高，通过监测生物标志物动态变化可帮助临床医师识别是患者原本就合并CVD还是后续肿瘤治疗所导致的心肌损伤，为后续个体化监测、治疗、管理CTR-CVT提供帮助。
（四）肿瘤治疗相关心血管毒性的预防
CTR-CVT的一级预防旨在避免或降低不伴CVD的患者因肿瘤治疗而发生的心血管损伤。在肿瘤治疗前、治疗期间和治疗后推荐 ［ 11 ］ ：（1）当需要行蒽环类（AC）方案化疗时，对于高风险和极高风险的成年肿瘤患者，应考虑应用右雷佐生及脂质体AC药物；（2）对于接受AC方案化疗和（或）抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗或接受可能导致心力衰竭（HF）的靶向肿瘤药物治疗的高风险和极高风险患者，应考虑将他汀类药物和HF治疗药物［血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）/和β-受体阻滞剂］用于一级预防 ［ 1 ， 12 ］ 。
CTR-CVT的二级预防是指对既往存在CVD患者的干预，包括既往存在的CTR-CVT，以及肿瘤治疗过程中新发的CTR-CVT。推荐根据相应适用的指南，在肿瘤治疗之前、期间和之后进行CVD管理 ［ 1 ］ 。
三、cTn、利钠肽
（一）cTn、利钠肽基本特征
1. cTn：Tn是由TnC、TnT和TnI 3个亚基组成的一种异三聚体复合物。由于TnC是钙离子的结合亚基，在骨骼肌和心肌中的TnC是相同的，缺乏特异性，导致cTnC不适合用于临床诊断。cTnT和cTnI作为心脏特有的结构蛋白，与骨骼肌中对应的蛋白基因的染色体位置不同，编码的氨基酸顺序和分子量都不全相同，具有独特的抗原表位及高度心肌特异性。
cTnI和cTnT在临床应用时各具特点。当心肌损伤时cTn最快可在2~4 h释放入血并被检测到，在10~15 h达峰，根据损伤程度可在5~14 d恢复至基线水平。cTnT 在心肌梗死后可快速达峰，随后缓慢降低。下降过程中（第4~5天），由于含cTnT 的相关片段进一步酶解而出现轻度二次升高，称为“双峰现象” ［ 3 ］ 。其中高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）检测技术的发展可准确定量非常低浓度的cTn，只要达到且超过99%健康人群即可发现，在心肌细胞损伤1 h内即可检测到 ［ 13 ］ 。目前广泛接受的hs-cTn检测的定义：“指南可接受”指的是在50%以上表观健康人群中检测到cTn，且参考范围上限第99百分位值的检测变异系数≤10%；“临床适用”指的是10%<变异系数≤20% ［ 14 ］ 。hs-cTn自问世以来尚未有指南定义的健康个体，以建立“正确”的第99百分位值。美国临床实验室标准协会和国际临床化学联合会建议应根据不同亚类（性别、年龄、种族、标本类型）建立各自的第99百分位值 ［ 15 ］ 。选择能够优先识别比较稳定的氨基酸序列的抗体，有助于cTn免疫检测的标准化，利于提高灵敏度和特异度。各种检测方法使用针对不同抗原决定簇的cTn抗体，其免疫反应必然各自不同 ［ 16 ］ 。在比较研究hs-cTnI和hs-cTnT变化时，应考虑不同厂商之间的差异，第99百分位参考上限具有方法学特异性 ［ 13 ］ 。随着高灵敏度 cTn 检测方法的发展，除心肌缺血和梗死外，其他可导致肿瘤患者cTn水平升高的主要原因包括急性冠状动脉综合征、应用AC等化疗方案、急性肺栓塞、ICIs治疗相关心肌炎、房性或室性快速性心律失常、急性心包炎、应激性心肌病、浸润性心肌病等 ［ 17 ］ 。因此，在判定CTR-CVT发生与否要与以上情况相鉴别，cTn动态监测结合临床情况是明确心肌损伤原因的重要手段。若cTn水平高于参考范围上限，且变化幅度>20%，应考虑为急性心肌损伤；如持续升高状态，且增幅变化<20%，则可能为慢性心肌损伤 ［ 3 ］ 。
cTn是检测心肌损伤的金标准，由于cTn的灵敏度、特异度高于磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶和天冬氨酸转氨酶等标志物，是目前CTR-CVT应用最广泛的生物标志物 ［ 18 ］ ，对诊断心肌梗死具有高灵敏度和特异度，可在发生不可逆的CTRCD之前，可检测到cTn水平升高，提示临床医师需优化诊疗，防治肿瘤患者早期CTR-CVT的发生发展 ［ 19 ］ 。
生物标志物和TTE监测CTR-CVT互补。在监测CTR-CVT方面，左室射血分数（LVEF）水平降低发生较晚，整体纵向应变（GLS）作为早期心肌功能异常的灵敏指标，可以预测未来CTRCD 风险的发生 ［ 20 ］ 。国际超声心动图协会以及美国临床肿瘤学会均推荐肿瘤患者进行GLS测定，GLS与基线值相比下降>15%提示异常，且有研究认为接受潜在心血管毒性化疗的患者中GLS测定比LVEF更灵敏 ［ 21 ］ 。研究表明cTn水平升高的患者发生CTRCD风险相应升高 ［ 22 ］ ，通过将cTnI与GLS检测相结合，可将CTR-CVT的预测灵敏度提升至87%（GLS为74%，cTnI仅为48%） ［ 20 ］ 。另外，超声心动图多普勒参数——Tei指数、二尖瓣环收缩期峰值速度联合血清hs-cTnT可监测早期AC药物引起的心血管毒性 ［ 23 ］ 。
2. 利钠肽：利钠肽家族包括A型（ANP）、BNP、C型（CNP）、D型（DNP）和血管钠肽（VNP）等，ANP和BNP是反映血管内压力和容积的标志物 ［ 24 ］ ，同时也是检测CTR-CVT的重要指标。当心肌细胞受到牵拉刺激后，首先分泌 B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后形成B型利钠肽原（proBNP），proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的BNP和无活性的NT-proBNP。临床实验室检测的利钠肽相关项目包括BNP、NT-proBNP、proBNP和心房利钠肽前体中间片（MR-proANP），后两种项目目前国内没有开展。BNP/NT-proBNP对于心脏功能的临床评估价值基本相同，但又存在一些差异，NT-proBNP体外稳定性优于BNP，不易受抗凝剂、采集容器、体位和昼夜节律变化的影响 ［ 25 ］ 。BNP由血清中的利钠肽受体C和中性内肽酶降解，NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解，BNP具有生物活性，对心脏功能的反应、即时性更强，NT-proBNP受沙库巴曲缬沙坦、重组人脑利钠肽等抗HF药物影响较小。目前在ESC和AHA指南中，BNP及NT-proBNP是对所有疑似HF患者推荐的首选标志物，并被写入最新HF指南诊断定义 ［ 26 , 27 ］ 。需注意，在老年或女性患者中利钠肽基线水平会有所提高，肥胖则会使利钠肽基线水平下降 ［ 28 ］ 。
利钠肽是CTR-CVT的独立预测因子。众多研究表明，利钠肽与肿瘤治疗引起的CTRCD发生发展密切相关。但肿瘤患者利钠肽升高的原因包括心源性因素（HF、急性冠状动脉综合征、肺栓塞、心肌炎、肥厚型或限制型心肌病、心脏瓣膜病、房性或室性快速性心律失常、心脏电复律、涉及心脏的外科手术、肺动脉高压等）和非心源性因素（高龄、缺血性脑卒中、蛛网膜下腔出血、肝肾功能不全、副肿瘤综合征、慢性阻塞性肺疾病、严重感染、贫血、严重的代谢和激素异常等），但这些因素可能会降低利钠肽对于CTR-CVT诊断的准确性 ［ 29 ］ 。
（二）cTn、利钠肽在特定肿瘤治疗及随访中的监测作用
1. AC：AC方案化疗对实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤具有良好疗效，可随累积剂量增加出现不可逆的心血管损伤，如阿霉素累积剂量300 mg/m 2 引起HF的发生率为1.7%，400 mg/m 2为5%，500 mg/m 2为16%，550 mg/m 2为26% ［ 8 ］ 。AC方案所致不同形式的心血管毒性主要包括急性、亚急性或慢性的心血管毒性 ［ 30 ］ ，具体也可细分为早发型和迟发型心血管毒性 ［ 31 ］ 。结合心脏生物标志物（cTn和利钠肽）和TTE（LVEF和GLS）的临床评估对于识别AC所致有/无症状的CTRCD具有较高的阴性预测价值 ［ 5 ， 32 ］ 。
（1）早发型AC方案化疗相关心血管毒性：用于监测AC方案化疗引起的心血管毒性的典型生物标志物是cTn及利钠肽。研究发现，AC方案化疗后cTn水平升高在预测LVEF降低方面发挥着至关重要的作用 ［ 22 ］ 。另外，与cTn水平短暂升高相比，cTn水平持续升高与CTRCD及更高的主要不良心血管事件（MACE）发生率相关 ［ 19 ］ 。
BNP/NT-proBNP检测是评估检测接受AC方案化疗的肿瘤患者心血管毒性的另一个重要的心脏生物标志物。BNP/NT-proBNP的增加也与LVEF降低有关，其水平升高可以比TTE更早地发现CTRCD，因此BNP/NT-proBNP可能有助于识别AC方案化疗患者早期心血管毒性的发生。在AC方案化疗期间，BNP>100 ng/L是HF的预测指标，使用BNP临界值30 ng/L［接近ESC排除HF的临界值（35 ng/L）］排除远期HF的阴性预测水平可达到98% ［ 33 ］ 。另有研究发现在AC方案化疗前，NT-proBNP水平升高是肿瘤患者全因死亡的独立预测因子 ［ 34 ］ ，AC方案化疗后NT-proBNP水平升高与肿瘤患者短期预后存在显著的相关性。
（2）迟发型AC化疗相关心血管毒性：目前心脏生物标志物对于判断迟发型AC方案化疗心血管毒性的证据尚存在争议 ［ 35 ］ 。因此，心脏生物标志物对于判断迟发型AC方案化疗引起的心血管毒性的有效性尚需更多临床证据。
推荐意见1：推荐在AC方案化疗前，无论基线心血管风险高低，均建议行基线cTn及BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见2：推荐监测心脏生物标志物同时结合影像学监测，首选的监测方法是TTE评估LVEF及GLS。（Ⅰ，A）
推荐意见3：在急性和早发型AC心血管毒性监测中，cTn优于BNP/NT-proBNP，而在迟发型AC心血管毒性监测中，BNP/NT-proBNP优于cTn。（Ⅰ，B）
推荐意见4：对于低、中风险患者，推荐AC方案化疗第2、4、6周期前，末次化疗后3个月行cTn、BNP/NT-proBNP、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）测定。对于高、极高风险患者，推荐AC方案化疗每个周期前，末次化疗后3、12个月行cTn、BNP/NT-proBNP、CK-MB测定。（Ⅰ，A）
2. 抗HER2靶向治疗：以曲妥珠单抗为主的抗HER2靶向疗法通常与化疗相结合，可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的复发率及总体生存率 ［ 36 ］ ，CTRCD及HF是抗HER2靶向治疗最常见的心血管毒性，其所致心血管损伤多可在及时干预后部分或完全缓解，具有可逆性。在接受曲妥珠单抗治疗的早期及转移性HER2阳性乳腺癌患者中，通过cTnI检测曲妥珠单抗诱导的心血管毒性发生率为17% ［ 37 ］ 。
早期HER2阳性乳腺癌患者在开始肿瘤治疗后3个月即可检测到hs-cTnI水平升高，高水平hs-cTnI可预测CTRCD发生发展 ［ 20 ］ 。HERA试验中通过测量接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者的cTn和NT-proBNP ［ 38 ］ ，19%的患者在AC方案化疗后和曲妥珠单抗治疗前检测到基线cTn水平升高，cTn水平升高可预测随后在曲妥珠单抗治疗期间LVEF的降低，有效地支持AC方案化疗与曲妥珠单抗对心肌细胞的损伤存在协同作用。需注意，在曲妥珠单抗治疗期间，连续BNP/NT-proBNP测定在预测LVEF的后续降低方面比cTn更灵敏 ［ 39 ］ 。转移性HER2阳性乳腺癌患者在长期接受曲妥珠单抗治疗中，通过cTn和BNP/NT-proBNP测定可观察到晚期心功能降低 ［ 40 ］ 。
推荐意见5：推荐高、极高风险患者抗HER2靶向治疗前，需行基线cTn、BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见6：推荐监测心脏生物标志物同时结合影像学监测，首选的监测方法是TTE评估LVEF及GLS。（Ⅰ，A）
推荐意见7：对于HER2靶向治疗前行AC方案化疗的低、中风险患者，需行cTn基线测定。（Ⅰ，A）
推荐意见8：对于低、中风险患者，推荐HER2靶向治疗期间每3个周期，末次化疗后12个月行cTn、BNP/NT-proBNP测定。对于高、极高风险患者，推荐HER2靶向治疗期间每2~3个周期，末次化疗后3、12个月行cTn、BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见9：AC方案化疗联合曲妥珠单抗建议将推荐意见4、8相结合，个体化制定更为严密的心脏生物标志物随访监测策略。（Ⅱa，B）
3. 血管内皮细胞生长因子（VEGF）抑制剂治疗：靶向VEGF抑制剂治疗与CVD密切相关，主要表现为高血压、CTRCD ［ 41 ］ 。VEGF抑制剂相关高血压呈剂量依赖性、可逆性，表现为用药后短期内即可发生高血压，减量或者停用VEGF抑制剂后血压逐渐回落，多数可通过降压药物有效控制 ［ 42 ］ 。另外，抗VEGF治疗也可能对心肌细胞产生直接毒性或导致微血管功能受损，造成心肌缺血及动静脉血栓事件的发生。心脏生物标志物与靶向抗VEGF的治疗所致心血管毒性的研究仍在进行中。基于现有临床研究，目前没有证据支持在接受抗VEGF治疗期间的肿瘤患者中常规监测cTn。而BNP/NT-proBNP水平的升高通常反映心室壁应力增加，BNP/NT-proBNP水平变化可能先于LVEF降低或HF发生，具有一定的预测作用 ［ 43 ］ 。
推荐意见10：推荐抗VEGF治疗之前，除低风险患者外，常规行基线cTn、BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见11：对于中风险患者，推荐抗VEGF治疗第1年每4个月行1次BNP/NT-proBNP测定。对于高、极高风险患者，推荐抗VEGF治疗后4周，第1年每3个月行1次BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
4. 蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体是负责降解功能不全或非必要蛋白质的复合物，在心肌细胞中具有重要的维持功能，如果这种维持功能受损，可能会导致心血管毒性的产生及增加CTRCD发生风险 ［ 44 ］ 。在蛋白酶体抑制剂治疗的骨髓瘤患者中，大多数MACE主要发生在治疗的前3个月，BNP/NT-proBNP的升高尤为常见，预示后续MACE事件的发生具有较高风险，而cTn水平升高发生频率较低 ［ 45 ］ 。最新研究表明，在蛋白酶体抑制剂治疗期间，NT-proBNP从基线水平增加到>5 000 ng/L可预测死亡风险，而在接受卡非佐米或硼替佐米治疗的复发多发性骨髓瘤患者中，NT-proBNP水平升高可预测后续MACE发生 ［ 46 , 47 ］ 。HF（尤其是射血分数保留型HF）是心脏淀粉样变的常见表现，其也是蛋白酶体抑制剂治疗的一个重要不良反应。在一项针对使用卡非佐米治疗的骨髓瘤患者的安全性分析中，7.2%的患者出现新发HF ［ 48 ］ 。
推荐意见12：推荐所有患者在接受蛋白酶体抑制剂治疗前行基线BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见13：心脏淀粉样变患者在接受蛋白酶体抑制剂治疗前基线、治疗期间每3~6个月测定cTn、BNP/NT-proBNP。（Ⅰ，B）
推荐意见14：在卡非佐米或硼替佐米治疗的前6个周期中，推荐所有患者每个周期行1次BNP/NT-proBNP测定；在伊沙佐米治疗期间，推荐所有患者每2个月行1次BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
5. ICIs：ICIs在各种肿瘤治疗中显著改善肿瘤患者预后，但也可导致免疫相关的心血管不良事件，多由T细胞活化后对正常组织的过度免疫反应导致，包括心肌炎、血管炎、心包炎、心律失常、非炎症性CTRCD及HF，其中以心肌炎最为常见。ICIs相关心肌炎具有出现症状较早（初次接触ICIs后的中位时间为30 d），高死亡风险（死亡率为50%）的特点 ［ 49 ］ 。虽然心肌内膜活检是ICIs相关心肌炎诊断的金标准，但因是侵入性操作，并且存在炎症细胞浸润的异质分布，诊断准确性低 ［ 50 ］ 。cTn作为非侵入性指标，具有高灵敏度、特异度，其水平升高可作为ICIs相关心肌炎诊断的关键指标 ［ 51 ］ 。然而，在ICIs相关心肌炎的大型研究中，只有94%的患者出现cTn水平升高，存在6%的临床病例通过活检证实为cTn水平正常的ICIs治疗相关心肌炎 ［ 52 ］ ，约70%的心肌炎患者出现BNP/NT-proBNP水平升高。怀疑ICIs相关心肌炎诊断需结合心电图、TTE及心脏生物标志物、炎性标志物、D-二聚体结果，必要时行心脏核磁。若ICIs相关心肌炎诊断成立（除亚临床心肌损伤外），需立即停用ICIs，肿瘤心脏病学多学科团队介入指导治疗。糖皮质激素作为ICIs相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的应用糖皮质激素有助于改善ICIs相关心肌炎预后，规律减量糖皮质激素直至cTn、BNP/NT-proBNP恢复到基线水平后方可停用。ICIs相关心肌炎诊断请参阅《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》 ［ 4 ］ 。此外，ICIs可加速冠状动脉斑块破裂、冠状动脉内血栓形成，从而导致急性冠状动脉综合征。对于ICIs相关急性冠状动脉综合征的诊断与非肿瘤患者相同，仍基于症状、心电图及cTn连续监测，并结合冠状动脉CT及冠脉造影结果 ［ 1 ］ 。
推荐意见15：推荐ICIs治疗之前，常规行基线cTn、BNP/NT-proBNP测定，同时进行基线心脏风险评估，包括采集临床病史和心血管危险因素、心电图、TTE，并考虑测定CK-MB及自身免疫抗体。（Ⅰ，A）
推荐意见16：推荐所有新发心脏相关临床症状的患者，均需暂停ICIs治疗，直至排除心肌炎诊断，并启动肿瘤心脏病多学科团队会诊制定个体化监测及治疗方案。（Ⅰ，B）
推荐意见17：对确定为ICIs相关的亚临床心肌损伤，推荐将cTn和心电图监测频率增加至每周1次，直至cTn水平恢复到基线或保持相对稳定且无新出现的心电图或影像学异常，可将监测频率降低到每个治疗周期前1次。（Ⅰ，B）
推荐意见18：推荐在激素减量期间每周随访症状、体征、心电图及cTn、BNP或NT-proBNP，同时推荐在激素停用后的3个月内，至少每2~3周进行上述随访。（Ⅰ，B）
推荐意见19：ICIs相关心血管毒性作用的心脏生物标志物随访监测策略见 表4 。（Ⅰ，A）
6. 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）：CAR-T作为一种新型肿瘤疗法，诱导肿瘤细胞发生细胞焦亡的同时可引起巨噬细胞、内皮细胞、树突状细胞等释放IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ等炎症因子，导致细胞因子释放综合征（CRS）的发生。而CAR-T治疗相关的心血管毒性事件常伴随着CRS出现，CRS被认为是导致CAR-T治疗相关心血管毒性发生的原因 ［ 53 , 54 ］ 。CAR-T所致心血管毒性包括低血压、心肌收缩功能障碍、校正后QT间期延长及心律失常。研究表明，在CAR-T治疗的患者中，有多达54%的患者cTn水平升高，28%的患者出现LVEF降低 ［ 55 ］ 。另外，因LVEF<40%是CAR-T治疗的一个相对禁忌，需通过TTE评估LVEF，从而排除明显的心包积液和心脏结构异常 ［ 56 ］ 。美国移植和细胞疗法协会（ASTCT）制定了CRS标准化分级的指导原则共识 ［ 57 ］ ，如CRS诊断成立，予托珠单抗治疗，当两剂托珠单抗不能控制CRS时，应使用地塞米松。
推荐意见20：CAR-T治疗前，推荐行基线cTn、BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见21：推荐基线TTE评估LVEF及GLS，同时测量心电图。（Ⅰ，A）
推荐意见22：CAR-T治疗当天，治疗后3和7 d推荐行cTn、BNP/NT-proBNP检测。（Ⅱa，B）
推荐意见23：对于CAR-T治疗过程中ASTCT≥2的CRS患者，推荐更为密切的cTn、BNP/NT-proBNP以及TTE监测。（Ⅱa，B）
7. 放射治疗：放疗的心血管毒性主要源自射线对放射野内及其周边正常组织的损伤，发生机制主要与炎症迁延所致心肌及血管壁纤维化，内皮损伤所致微循环障碍、动脉粥样硬化及血栓形成等因素有关。心肌损伤程度与放射剂量、范围、放疗技术息息相关，可能会发展为急性或慢性缩窄性心包炎、限制性心肌病、瓣膜病、冠状动脉疾病、心律失常、颈动脉疾病和其他血管疾病 ［ 58 ］ 。在放疗之后可见cTnT和cTnI水平升高，其与放射剂量呈正相关，与放射剂量<10 Gy的患者相比，放射剂量>10 Gy增加非小细胞肺癌患者的MACE风险，放疗后5年MACE的发生率约为5% ［ 59 ］ 。放疗往往导致迟发型心血管毒性，HF发生的时间为（5.8±3.4）年 ［ 60 ］ ，后期BNP/NT-proBNP水平增加有助于识别迟发型CTRCD患者 ［ 58 ］ 。
推荐意见24：推荐放疗前的肿瘤患者行基线cTn、BNP/NT-proBNP测定。（Ⅰ，A）
推荐意见25：推荐放疗后24 h和1个月行cTn、BNP/NT-proBNP测定。（Ⅱa，B）
推荐意见26：推荐放疗后每2年监测cTn、BNP/NT-proBNP，以便早期发现迟发型心血管毒性。（Ⅰ，B）
8. 其他：造血干细胞移植（HSCT）治疗是众多血液系统恶性肿瘤的潜在治愈性疗法，全面的心血管评估（包括BNP/NT-proBNP、心电图和TTE）已成为HSCT前风险评估的核心内容 ［ 61 ］ 。对于接受HSCT的患者，推荐所有患者行基线BNP/NT-proBNP测量，高风险患者需在HSCT治疗3、12个月后每年行BNP/NT-proBNP监测。
恶性肿瘤在应激性心肌病（TTS）患者中发病率高，是导致病情恶化的危险因素，恶性肿瘤本身、肿瘤治疗（氟尿嘧啶、ICIs、VEGF抑制剂）是TTS的触发或易感因素 ［ 62 , 63 ］ 。推荐疑似TTS的肿瘤患者应行包括病史采集、心电图、TTE、心脏生物标志物（cTn和BNP/NT-proBNP）和心脏MRI检查，多数患者需要行冠状动脉造影以排除急性心肌梗死 ［ 64 , 65 ］ 。
（三）cTn、利钠肽异常处理建议
肿瘤治疗前，肿瘤患者需行基线风险评估，高风险、极高风险患者需肿瘤心脏病多学科团队会诊，评估是否可以应用一线肿瘤治疗或调整为二线无心血管毒性肿瘤治疗方案。
肿瘤治疗中，根据肿瘤药物分类、危险分层需个体化动态监测心脏生物标志物。若cTn、BNP/NT-proBNP水平升高，需肿瘤心脏病学多学科团队会诊，结合心电图、TTE，评估是否应停止肿瘤治疗，并及时启动心脏保护治疗［ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和（或）β-受体阻滞剂和（或）螺内酯和（或）钠-葡萄糖协同转运蛋白2］，何时再次启动肿瘤治疗需肿瘤心脏病多学科团队共同决策 ［ 66 , 67 ］ 。需注意，cTn异常需考虑鉴别心肌梗死和心肌炎，必要时行影像学进一步检查 ［ 68 ］ 。如果心脏影像学或生物标志物不能确认诊断，推荐怀疑ICIs相关心肌炎的患者应考虑心内膜心肌活检。对于确诊ICIs相关心肌炎患者，需中断ICIs治疗并尽快接受大剂量皮质类固醇治疗。另外，BNP/NT-proBNP水平异常的肿瘤患者的后续管理策略主要依赖于LVEF测量，在肿瘤心脏病多学科团队协作诊疗及指南指导的药物治疗基础上 ［ 1 ， 69 ］ ，对于LVEF>50%的患者可继续行肿瘤治疗，LVEF<50%的患者则考虑将一线肿瘤治疗调整为二线无心血管毒性肿瘤治疗方案。
肿瘤治疗后，需行肿瘤心脏病学多学科团队随访，在肿瘤治疗结束后每年对肿瘤幸存者行心血管风险评估（高、极高风险患者肿瘤治疗结束后3个月加行1次监测评估）。在肿瘤治疗全程，接受潜在心血管毒性肿瘤治疗患者的cTn、BNP/NT-proBNP异常处理流程见 图1 。
图1 接受潜在心血管毒性肿瘤治疗患者的管理流程
注：TTE为经胸超声心动图；BNP为B型利钠肽；NT-proBNP为N末端B型利钠肽原；cTn为心肌肌钙蛋白；ULN为参考范围上限
四、新型生物标志物
最佳生物标志物的选择、采样时间、测定方法、CTR-CVT对于肿瘤治疗决策的影响以及对心血管事件和肿瘤预后的评估，均需要深入探讨。目前许多研究正在探索新型生物标志物，目的是提前识别肿瘤治疗全程可能发生CTR-CVT风险的患者，制定早于目前cTn和BNP/NT-proBNP提供的预警、发现亚临床心血管毒性的信息，指导临床医师及时调整心脏保护策略。
生长刺激表达基因2蛋白（ST2）及生长分化因子15（GDF-15）作为新型生物标志物的代表，在未来肿瘤心脏病学领域充满期待。ST2是IL-1受体家族成员之一，它具有跨膜（ST2L）和可溶性（sST2）两种形式 ［ 70 ］ 。由于sST2水平能够反映心脏基质重构和心肌纤维化，因此是临床上反映急性和慢性HF预后的新型生物标志物 ［ 71 ］ 。ST2与其他心脏生物标志物联合使用，可提高单一生物标志物预测心肌损伤的预后能力，既往指南推荐ST2和NT-proBNP作为心肌纤维化或损伤的生物标志物进行危险分层 ［ 72 ］ 。虽然ST2在HF领域已证明其预测价值，但在一项对接受AC方案和曲妥珠单抗治疗患者的研究中，ST2水平在治疗期间未发生变化 ［ 20 ］ ，没有显示出相应的预测价值 ［ 73 ］ ，未来其在肿瘤心脏病学领域仍需要更多临床研究进一步证实。
GDF-15是转化生长因子-β细胞因子超家族成员之一 ［ 74 ］ ，当缺血、损伤、机械牵张、氧化/亚硝化应激和炎症反应刺激时GDF-15释放增加 ［ 75 ］ 。房颤患者的卒中评分量表是近年提出的新兴评分工具，模型中GDF-15是房颤患者出血风险的预测因子 ［ 76 ］ 。GDF-15同时与急性冠状动脉综合征及HF患者的死亡风险相关 ［ 73 ］ ，其在未来肿瘤心脏病学领域的应用价值同样值得进一步探索。
在开始应用具有潜在心血管毒性的肿瘤治疗时，髓过氧化物酶（MPO）、可溶性酪氨酸激酶-1、胎盘生长因子（PlGF）、GDF-15、Galectin-3、精氨酸一氧化氮代谢产物、心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、糖原磷酸化酶同功酶BB（GPBB）和拓扑异构酶2β等新型生物标志物水平已被证实可明显增加 ［ 77 ］ 。微小RNA（microRNA）可能是反映炎症导致CTR-CVT的重要生物标志物（ 表5 ）。全基因组关联研究（GWAS）有助于发现AC诱发心血管毒性高风险患者的单核苷酸多态位点（SNPs）。此外，多重生物标志物组合策略具有改善亚临床心血管毒性检测的潜力，适用于复杂的数据分析，包括人工智能可以预测特定肿瘤治疗方案中发生CTR-CVT的模式。但目前尚没有足够证据支持这些新型生物标志物的常规检测，未来需要更多的研究证据支持。
五、展望
心脏生物标志物可作为CTR-CVT诊断、监测、随访的重要工具，但目前临床上以cTn和BNP/NT-proBNP为主的监测策略仍不十分理想，在肿瘤治疗全程的效用存在不一致性。目前新型生物标志物的研发已成为国际上肿瘤心脏病学研究的热点领域，多数研究聚焦于最佳生物标志物的选择、采集时间、检测方法以及对潜在心血管毒性肿瘤治疗的临床决策、CVD和肿瘤预后的影响等领域，旨在更早地识别和干预CTR-CVT。
精准医学时代高通量组学技术的发展为CTR-CVT生物标志物的研发提供了新思路。全基因组关联研究发现遗传易感性与AC方案化疗耐受剂量有关，特定的单核苷酸多态性和基因突变可用于识别AC方案化疗和抗HER2靶向药物心血管毒性高风险人群 ［ 89-91 ］ 。转录组分析显示AC方案化疗后外周血单核细胞DNA碱基氧化应激相关基因表达增加 ［ 92 ］ 。同样，蛋白质组学、代谢组学以及新兴的免疫组学亦开始应用于心脏生物标志物的研发。技术平台方面采用核酸适配体的新一代高通量筛选平台逐渐取代质谱检测平台在发现新的生物标志物方面具有巨大潜力。然而，需要关注到不同组学技术的差异，基因组和转录组检测的是mRNA以及基因表达调节因子的丰度变化，具有一定的不确定性；相比较，蛋白质组更能够动态反映基因和内环境的变化，代谢组检测的最终下游代谢产物变化相对于蛋白组和转录组被放大，与表型更接近，但数据分析更具挑战性 ［ 93 ］ 。另外，诱导多能干细胞是对生物标志物的补充，通过结合CRISPR-Cas9基因编辑建立对个体特殊遗传背景的药物效应模型，对基因组学进行功能性评估 ［ 94 ］ 。
目前，国外一些研究开始探索通过整合临床风险因素、影像学参数、生物标志物和组学数据来建立CTR-CVT风险模型，具有广阔的应用前景 ［ 95 ］ 。未来，基于人工智能的复杂数据分析、新型成像技术、传感器和由计算算法辅助的可穿戴技术将为心脏生物标志物提供新方向。
六、小结
心脏生物标志物在肿瘤心脏病学领域具有重要的应用前景。精准医学时代，CTR-CVT的早期诊断、治疗和预后评估都需要肿瘤科医师、心血管医师、检验医师以及肿瘤心脏病多学科团队的密切合作，平衡患者肿瘤治疗的风险和获益，进一步推动和促进肿瘤心脏病学领域规范化诊断与治疗的发展。
本共识制订专家委员会名单
主要执笔专家：刘莹（大连医科大学附属第一医院心内科）；李悦（哈尔滨医科大学附属第一医院心内科）；张宇辉（中国医学科学院阜外医院心内科）；李士军（大连医科大学附属第一医院检验科）
核心专家（按姓氏汉语拼音排序）：陈佳艺（上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科）；程蕾蕾（复旦大学附属中山医院心内科）；崔巍（中国医学科学院肿瘤医院检验科）；方凤奇（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）；李士军（大连医科大学附属第一医院检验科）；李悦（哈尔滨医科大学附属第一医院心内科）；梁军（北京大学国际医院肿瘤医学中心）；蔺亚晖（中国医学科学院阜外医院临床检验科）；刘海霞（重庆大学附属肿瘤医院）；刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）；刘彤（天津医科大学第二医院心内科）；刘莹（大连医科大学附属第一医院心内科）；陆劲松（上海交通大学医学院附属仁济医院）；邵群（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科）；王晓稼（中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；王学锋（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科）；夏云龙（大连医科大学附属第一医院心内科）；张梅（山东大学齐鲁医院心内科）；张宇辉（中国医学科学院阜外医院心内科）；张源明（新疆医科大学附属肿瘤医院）；张真路（武汉亚洲心脏病医院检验医学中心）；张志仁（哈尔滨医科大学附属第一医院心内科）；周洲（中国医学科学院阜外医院检验医学中心）
专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：陈佳艺（上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科）；陈剑玲（遵义医科大学附属医院心内科）；程蕾蕾（复旦大学附属中山医院心内科）；崔巍（中国医学科学院肿瘤医院检验科）；方凤奇（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）；黄慧玲（中山大学附属第一医院心内科）；姜永生（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）；李士军（大连医科大学附属第一医院检验科）；李悦（哈尔滨医科大学附属第一医院心内科）；梁军（北京大学国际医院肿瘤医学中心）；蔺亚晖（中国医学科学院阜外医院临床检验科）；刘海霞（重庆大学附属肿瘤医院）；刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）；刘彤（天津医科大学附属第二医院心内科）；刘莹（大连医科大学附属第一医院心内科）；陆劲松（上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺疾病诊治中心）；马飞（中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科）；曲秀娟（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）；邵群（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科）；孙鸣宇（北部战区总医院心内科）；王晓稼（中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；王学锋（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科）；王延风（中国医学科学院肿瘤医院综合科）；韦玉山（大连医科大学附属第一医院循证医学与临床统计中心）；夏云龙（大连医科大学附属第一医院心内科）；邢雁伟（中国中医科学院广安门医院心内科）；于世英（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心）；于韬（辽宁省肿瘤医院影像科）；翟玫（中国医学科学院阜外医院心内科）；张波（大连医科大学附属第一医院心内科）；张海涛（中国医学科学院阜外医院心内科）；张会来（天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科）；张梅（山东大学齐鲁医院心内科）；张宇辉（中国医学科学院阜外医院心内科）；张源明（新疆医科大学附属肿瘤医院）；张真路（武汉亚洲心脏病医院检验医学中心）；张志仁（哈尔滨医科大学附属第一医院心内科）；赵洛沙（郑州大学第一附属医院心内科）；周洲（中国医学科学院阜外医院检验医学中心）；周子华（华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科）；朱天刚（北京大学人民医院心内科）
学术秘书：张新鑫（大连医科大学附属第一医院心内科）；张艳丽（大连医科大学附属第一医院心内科）；姜凤全（大连医科大学附属第一医院检验科）；吕海辰（大连医科大学附属第一医院心内科）；王阿曼（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）；李佳（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）
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