我们的鼻子能够轻松区分臭袜子和芬芳的花朵，这要归功于一个复杂的过程，这一过程至今仍令嗅觉研究人员着迷而费解。图源：ESTHER AARTS
导读：
Daniela Hirschfeld | 撰文
李可 | 翻译
陈晓雪 | 审校
然而，研究气味超过30年的他，却说自己没有最喜欢的气味。作为位于法兰克福的德国马克斯·普朗克神经遗传学研究中心的负责人，蒙巴尔茨的研究聚焦于大脑如何处理气味，以及哺乳动物中编码气味受体的庞大基因群。2001 年，蒙巴尔茨在Annual Review of Genomics and Human Genetics 上发表的文章中指出，人类大约有 400 种编码气味受体的基因，这意味着在我们所有约2万个基因中有2%的基因在帮助我们闻到气味——这是迄今为止我们所知的最大基因家族。二十多年过去了，这一记录没有变化，蒙巴尔茨继续从遗传学和神经科学的角度，深入探索我们是如何嗅出这个世界的。
最近，他与《Knowable》杂志谈论了关于感知气味的基因、受体和神经元的研究进展，以及仍然存在的谜团。以下是经过编辑的采访内容。
彼得·蒙巴尔茨（Peter Mombaerts），德国马克斯·普朗克神经遗传学研究中心主任。图源：https://www.gen.mpg.de/
Q1：你因何开始研究气味？
彼得·蒙巴尔茨：20世纪80年代，我在母国比利时学习医学时，发现自己并不太喜欢与患者打交道。但我对研究很感兴趣，尤其是神经生物学。我用小鼠和遗传学的工作拿到了免疫学博士学位，后转向神经科学研究。虽然这是我一直想做的事情，但我需要找到合适的课题、合适的实验室和合适的导师——在琳达·巴克（Linda Buck）和理查德·阿克塞尔（Richard Axel）发表了他们关于气味受体（odorant receptor）基因发现的论文时，这一切都实现了。
他们的论文于1991年4月5日发表在《细胞》杂志上，当我读到前几句话时，我想，“这就是我想研究的。”就这样，阿克塞尔成为了我的博士后导师。当巴克和阿克塞尔在2004年获得诺贝尔生理学或医学奖时，我为《新英格兰医学杂志》写了一篇题为《一见钟情的气味》的评论文章。
Q2：气味的感知是如何进行的？
彼得·蒙巴尔茨：像人类这样的陆生哺乳动物，感知的是通过空气传播的挥发性气味。构成气味的许多化学物质在我们鼻腔内的粘液层中扩散，并与嗅觉感受神经元上的气味受体相互作用。每种气味与多个受体相互作用，反过来，每个气味受体与多个气味相互作用。嗅觉神经元产生的电信号被传递到大脑的嗅球，在那里进行处理并发送到负责气味感知的大脑皮层的嗅觉皮层。
这就是简要的过程。但我们究竟是如何确切地识别出香蕉就是香蕉？仍然是一个未解之谜。这是一个大问题。
Q3：为什么我们还没理解它？
彼得·蒙巴尔茨：我在这个领域已经工作了30年，这是一个有着复杂答案的简单问题。许多化学物质共同构成了香蕉的气味，不同香蕉的化学混合物和相对比例各不相同，但我们仍然能识别它们都是香蕉，甚至可以用并非来自香蕉的气味分子来模仿香蕉的气味。我们知道嗅觉系统的组成部分——气味受体、嗅觉感受神经元、神经系统的各个区域，这使我们能够做到这一点。但具体如何运作，尚不清楚。
Q4：研究人员是如何研究嗅觉系统的？
彼得·蒙巴尔茨：巴克和阿克塞尔最初是在大鼠中发现了气味受体基因。很快，研究领域转向了小鼠，因为小鼠可以进行基因操作。我们对嗅觉的分子生物学、组织学、生理学和解剖学的了解几乎全部基于小鼠的研究——实际上是基因改造过的小鼠。
但我认为小鼠和人类的嗅觉系统可能存在很大的差异，以至于我们从小鼠中推断人类嗅觉的研究结果可能存在问题。
Q5：不同物种的气味受体基因数量差异很大。例如，非洲象拥有最多的气味受体基因，大约2000个——几乎是小鼠和狗的两倍，是人类的五倍。这是否意味着它们的嗅觉更好？
彼得·蒙巴尔茨：气味受体基因谱系规模庞大，这是巴克和阿克塞尔1991年突破性论文中令人费解的发现之一。但是，对气味受体进行编码的基因数量与物种嗅觉系统的性能之间并没有简单的因果关系。由于气味受体基因非常小，物种似乎能够在进化过程中相对快速地扩大或缩小它们的功能库，以应对不断变化的需求。
编码嗅觉受体的基因在哺乳动物的基因组中占据了相当大的比例，但这些基因的数量在不同物种之间差异很大。目前几乎没有证据表明拥有更多种类嗅觉受体的物种嗅觉更敏锐——那么，为什么会有这种差异呢？这仍然是一个谜。
Q6：有这么多基因参与嗅觉，是否可以说良好的嗅觉是一种可以遗传的特质？
彼得·蒙巴尔茨：我不知道有确凿的证据表明良好的嗅觉有遗传基础，但可能确实存在。由于有400个气味受体基因，这个问题实际上很难研究。
有些人在嗅觉方面非常出色。在香水行业，他们被称为“鼻子”。但他们并不是“超级嗅觉者”，而是每天都在训练。没有证据表明这有遗传基础。
有一小部分人天生没有嗅觉功能，称为先天性嗅觉缺失。在这些病例中，有一部分是已知的遗传原因——例如卡尔曼综合症，但更多时候，原因不明。
图源：https://www.goodfon.com/
Q7：令人惊讶的是，科学家发现气味受体基因不仅在鼻子中活跃，还在身体的其他部位表达。这是否意味着这些基因可能不仅仅是用来检测气味？
彼得·蒙巴尔茨：显然如此。我一直在研究一种名为Olfr78的受体，这种受体在鼻子以外的几个身体组织中都有表达，比如前列腺、黑色素细胞和帮助调节呼吸的颈动脉组织。最近，我和西班牙塞维利亚的合作者的研究表明，Olfr78是颈动脉体中检测血液中低氧水平的细胞成熟所必需的。Olfr78究竟是如何做到这一点的，目前还不清楚。
Q8：这些发现是否对医学或治疗有启示？
彼得·蒙巴尔茨：目前，据我所知，还没有任何医学治疗应用，这可能是因为嗅觉本身的复杂性。总有一天，会有一些聪明的科学家或创新公司提出治疗应用。现在，这只是基础研究，满足好奇心，研究基因、受体、进化，而不知道是否会治愈某种疾病。
Q9：你还研究了 SARS-CoV-2 引起的嗅觉丧失以及嗅觉系统是否为病毒进入大脑提供了一条途径。这方面有什么发现吗？
彼得·蒙巴尔茨：人们特别关心病毒是否可以通过嗅觉途径侵入大脑，嗅球距离鼻腔内的嗅觉粘膜只有几毫米之遥，中间隔着一层薄薄的穿孔颅骨，颅骨上有嗅感觉神经元的突起，或称轴突，贯穿其中。因此，原则上，病毒可以利用嗅觉途径进入颅腔，并可能导致我们所说的“长新冠”（新冠感染长期后遗症），特别是神经系统疾病。
有几篇初步的、粗略的论文声称SARS-CoV-2可以感染人类的嗅觉感受神经元。从2020 年到2022年，我们在我的家乡比利时鲁汶进行了一项大规模研究，分析了115名死于或感染新冠病毒后不久的患者的组织样本。
我们仔细寻找嗅觉感受神经元、嗅球和大脑感染的证据。但我们没有找到。我相信，现在的研究领域认为，SARS-CoV-2 确实不感染人类的嗅觉感受神经元。但缺乏证据并不等同于证据不存在，对吧？在科学中无法证明一个阴性的命题。
Q10：如果 SARS-CoV-2 不感染嗅觉感受神经元，那么为什么感染新冠病毒的人经常失去嗅觉？
彼得·蒙巴尔茨：在嗅觉上皮中，称为支撑细胞或者支持细胞的细胞包围着嗅觉感受神经元，以我们尚不完全了解的方式在工作。我们发现这些无名英雄会被SARS-CoV-2 感染。所以你可以很容易地想象，当支撑细胞被感染时，它们包围的嗅觉感受神经元也不再正常工作，至少暂时如此。但具体如何从支撑细胞的感染导致嗅觉丧失，目前还不清楚。这些空白需要被填补。
令我着迷的是，抱歉我用了这一表述，新冠患者嗅觉的丧失可能会非常突然。通常，他们在早晨会出现这种情况，有时甚至在短短数小时内。而后，多数情况下，在数周的时间里又会恢复。这种症状的突然发作使我认为，我们一直以来看待这一机制的方式有误。或许嗅觉黏膜所发生的情况并非关键，而可能是嗅球或大脑其他部位——或许是血管方面的问题——导致了嗅觉的突然丧失。
显微照片显示了一块嗅上皮组织，取自一名因新冠病毒感染去世的患者。蓝色染色显示了新冠病毒(SARS-CoV-2)在杯状的支持细胞中的存在，这种细胞在嗅上皮中支持嗅觉受体细胞。研究人员未能在嗅觉受体细胞中找到病毒的证据，这表明病毒无法通过嗅觉神经侵入大脑。然而，被病毒感染的支持细胞可能无法正常发挥其支持作用，这可能解释了为什么人们在感染新冠病毒后会失去嗅觉。图片来源：马克斯·普朗克神经遗传学研究中心／Mona Khan
Q11：这仍然重要吗？
彼得·蒙巴尔茨：这场大流行病尚未终结。尽管世界卫生组织已宣告其紧急阶段结束，然而仍有众多人员遭受感染，且不少人依旧丧失嗅觉。人们对此已然习以为常，以至于主流媒体不再将其视作新闻。在因感染SARS-CoV-2而丧失嗅觉的人群中，大约每20至10人中就有 1 人未能恢复，至少在大流行持续的这段时间内是如此。情况似乎是，倘若八周之后嗅觉仍未恢复，那么这种嗅觉功能障碍就可能长期持续，甚至可能伴随余生。谁知道呢？
当下，全球范围内可能有数百万乃至数千万人因新冠病毒感染而长期嗅觉功能障碍。我们身处科学和医学界应当持续致力于理解其机制，从而研发出合理的疗法。即便嗅觉受损或失常不会直接致死或影响大脑，但仍会极大地影响生活质量。
Q12：鉴于科学对于嗅觉的许多基本方面仍然不了解，你会认为嗅觉系统的研究落后于其他感官的研究吗？
彼得·蒙巴尔茨：是的，我认为是这样。它与味觉是最后一起上升为主流神经科学的感官。对我来说，嗅觉领域分为两个时代：巴克与阿克塞尔之前和之后，1991年是一个高峰。如今它已经成为一个非常非常大的领域，有许多实验室在研究。我们刚刚在冰岛雷克雅未克开了一场全球会议,来自30个国家的725名化学感官研究者参入其中。
Q13：在这个领域工作了 30 年后，现在你感兴趣的问题是什么？
彼得·蒙巴尔茨：其实，这些问题与我1993年作为博士后加入理查德·阿克塞尔的研究团队时遇到的问题相同。这些问题容易表述，但不容易回答。其中一个问题是“香蕉问题”：为什么香蕉闻起来像香蕉？香蕉通常会散发出数百种化合物，但我们的大脑会说：“好吧，这闻起来像香蕉。”
另一个问题是嗅觉受体基因是如何被激活的。成熟的嗅觉感觉神经元只使用其中一种基因。那么，嗅觉神经元是如何从1141种基因中选择一种在老鼠体内激活的呢？这是一个非常有趣的问题，但没有明确的答案。
第三个问题是我们所说的轴突连接。做博士后研究时，我证明在小鼠体内，所有表达特定嗅觉受体基因的嗅觉感觉神经元将轴突发送到嗅球中的一个或几个特定区域，这些区域被称为球状体。小鼠的嗅球中有几千个球状体。这些轴突是如何在嗅球中找到共同的目标仍然是个谜，这个问题让我感到兴奋。
作者简介：
Daniela Hirschfeld 是一名来自乌拉圭的科学记者。
本文于2024年9月4日首发于Knowable，标题为“What’s that smell — and how’d you know?”，《赛先生》获授权翻译并发布。
原文链接：
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2024/peter-mombaerts-how-sense-of-smell-works-identify-odors
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本文授权翻译自Annual Reviews 旗下杂志 Knowable Magazine，点击文末阅读原文可订阅其英文通讯。Annual Reviews是一家致力于向科研工作者们提供高度概括、综合信息的非营利性机构，且专注于出版综述期刊。Annual Reviews官方中文微信公众号已经上线，欢迎关注。
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