2024年11月5日，北京大学陈鹏、席建忠、林坚、中国医学科学院康晓征、南京大学李颜共同通讯在Cell杂志在线发表了题为“Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment”的研究论文，该研究报告了一个多模式和可编程的平台，该平台能够将多个治疗模块集成到单个药物中，从而在时间内实现多个免疫细胞的肿瘤靶向协同作用。
该研究开发了生物正交偶联臂（T-Linker）技术，将各种治疗性小分子和生物分子作为生物正交嵌合体（Multi-TACs）进行整合。EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC促进T树突状细胞共结合靶向实体肿瘤，并在体外几种人源化小鼠模型和患者源性肿瘤模型中显示出优异的疗效。此外，构建了Multi-TACs来协调T细胞与其他免疫细胞类型。Multi-TACs具有高度模块化和可编程的特点，可以在免疫治疗中找到广泛的应用。
利用人体免疫来根除肿瘤的免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，临床反应明显。然而，这些成功仅限于某些类型的液体肿瘤，在大多数实体肿瘤中效果不理想。病因是多方面的，但主要与肿瘤免疫微环境（TIME）有关，其中多种免疫成分联合作用以影响免疫治疗的疗效。越来越多的证据表明，在时间内靶向单个免疫细胞类型可以恢复被抑制的抗肿瘤免疫，以推进免疫治疗，但不能完全恢复。
联合或序贯使用多种药物，或采用生物材料共同提供多种疗法，提供了在 TIME 内共同管理多个免疫细胞的前景。然而，这种策略通常伴随着增加毒性的重大风险，大多数组合表现出独立作用，而不是加性或协同效应。将多种治疗纳入单一药物的策略可以部分解决联合治疗所遇到的问题。例如，双特异性或多特异性抗体已被设计成包含两个或多个模块，包括肿瘤靶向部分、T细胞参与物、检查点抑制剂和免疫刺激物，具有更高的特异性、更低的毒性和协同的抗肿瘤功效。
机理模式图（图源自Cell）
尽管取得了显著进展，但目前的战略仍然存在一些局限性：(1)大多数策略仅限于单一类型的免疫细胞（如T，自然杀伤[NK]细胞）的双特异性，当需要共同靶向多个细胞时，这不足以应对TIME的复杂性;(2)目前的策略没有表现出高度模块化，以满足在TIME内整合各种方式以参与不同免疫亚群的日益增长的需求。虽然有少数病例报道具有多特异性或模块化，这些病例都没有将这些特征合并到一个单一的系统中。因此，研究人员设想了一个多模式和可编程的平台，能够将多个治疗模块集成到单一药物中，从而提供一种同时靶向多种免疫因子的通用策略。
该研究开发了一种高度模块化的生物正交嵌合体平台，该平台可精准整合多种药物模块，从而构建各种类型的多特异性生物正交嵌合体，用于同时招募T、DC、NK以及髓系免疫细胞等，靶向实体瘤免疫微环境。作为代表，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC通过介导“肿瘤细胞-T细胞-DC细胞”三者的直接相互作用，同时激活了肿瘤组织中T细胞和DC，逆转肿瘤免疫微环境，最终诱导肿瘤特异性免疫响应。这项工作为肿瘤免疫治疗提供了一种全新的思路，同时为多细胞视角下复杂生命体系的机制研究和靶点验证提供了强大的技术工具。
