我国约有7000万人感染乙肝病毒，790万人感染丙肝，乙肝和丙肝主要通过母婴、血液、性接触传播。如果不加以控制，肝硬化和肝癌的风险极高。丙肝被称为“沉默的杀手”，是继乙肝之后又一个会导致肝硬化、肝癌的“危险分子”。
好在丙肝是可以通过药物治愈的。98%以上的丙肝患者都能够被彻底治愈。但是如果患者已经发展到肝硬化阶段，即使此时经过治疗祛除了原发病因，也只有少部分代偿期肝硬化患者可能会实现病情逆转，彻底治愈。多数代偿期以及失代偿期肝硬化患者只能维持现状，控制住病情，避免进一步发展恶化。什么药物让丙肝得到彻底的治愈？这个神药就是今天要讲的主角---索磷布韦？
2013年12月6日，吉利德旗下索磷布韦以“突破性药物”的身份获得FDA批准上市，为基因2,3型丙肝患者提供了一种不需要注射干扰素的纯口服治疗方案，而且治愈率在90%以上。此后，丙肝治疗进入索磷布韦时代，大家也将索磷布韦奉为丙肝神药。天价收购、超高治愈率、铺天盖地的媒体宣传让索磷布韦在上市之前就被医生和患者熟知，即便是吉利德定了1000美元/片（84000美元/疗程）的高昂定价，也无法阻挡临床处方的热情。2014年，索磷布韦上市的第一年，销售收入102.83亿美元，创下新药上市第一年销售收入记录。索磷布韦片2017年9月20日在中国上市，商品名索华迪，对丙肝1、2、3型和4型慢性丙型肝炎成人患者的治愈率在90%左右；
2014年，吉利德的旗下的“吉二代”丙肝药物Harvoni（索磷布韦/雷迪帕韦）美国上市，作为索磷布韦的复方制剂为患者数量最多的基因1型丙肝患者提供了纯口服治疗方案，而且治疗周期更短，治愈率更高。Harvoni获批上市2个多月便贡献21.27亿美元收入。索磷布韦/雷迪帕韦片2018年11月21日在中国上市，商品名“夏帆宁”，这是一个二联复方丙肝新药，是第一个被批准不需要干扰素或利巴韦林的方案，对于1型丙肝的治愈率达95%以上；
2016年6月28日，美国吉利德科学公司宣布，美国FDA正式批准吉三代(Epclusa)在美国上市，这是全球首个可以治疗1-6所有基因型丙肝的口服抗病毒药。2018年5月30日，慢性丙肝新药吉三代Epclusa（中国商品名“丙通沙”）在中国上市。适用于治疗丙肝的1、2，4、6型，丙肝的治愈率高达99%；丙通沙是中国首个通过审批的泛基因型丙肝病毒（HCV）单一片剂方案，可用于治疗基因1-6型、混合型及未知型慢性HCV的成人感染患者。被称为“丙肝终结者”！
“丙通沙”最初一疗程需要花6万9千多元，目前已降价85%以上，并可以用医保支付，遥不可及的“天价药”成为了百姓触手可及的“明星药”。目前“丙通沙”一盒价格为3290元，一个疗程要用三盒，一共是9870元。但这个费用大部分可以医保结算，个人自付在987~1974元之间。这标志着这款曾经的“天价药”飞入寻常百姓家，大幅减轻中国丙肝患者的医药负担。
吉利德科学家们致力于探索、研发创新药物，解决未被满足的医疗需求。作为吉利德第四代丙肝DAA药物，沃士韦®（索磷维伏片）为DAA治疗失败的丙肝患者，提供了泛基因型、高治愈率的挽救治疗方案，并于2017年7月获美国FDA批准上市。在中国，沃士韦®被国家药品审评中心（CDE）纳入“境外已上市临床急需新药名单”，并于2019年12月18日在中国上市，用于治疗伴有轻度肝硬化或无肝硬化的基因1、2、3、4、5或6型丙肝病毒感染成人患者。吉四代主要用于丙肝的二线治疗，常常作为后补队员用于丙肝的治疗，即患者用其他口服丙肝药物未得到治愈的，可以用吉四代。沃士韦®是由索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦3种作用于不同位点药物所组成的复方片剂。其中索磷布韦/维帕他韦是泛基因型DAA丙通沙的主要成分，伏西瑞韦是一种泛基因型NS3/4A蛋白酶抑制剂，三种成分强强联合，每日一次一片，12周固定疗程适用于无肝硬化或伴代偿性肝硬化的DAA治疗失败患者。沃士韦®的上市作为消除丙型肝炎的托底保障，对于我国丙肝消除事业来说无疑是巨大的福音，也必将成为推动我国消除丙肝目标实现的重要助推力。
灭了病毒，没了销路
上市两年，便成为年销售额近200亿美金的超级重磅炸弹药物，这极其罕见。通常来说，一般需要7年左右时间，才能达到销售巅峰。这是否意味着，吉利德丙肝治疗产品的上限，不可估量？答案是否定的。2015年，吉利德丙肝产品上市第三年，已经是“丙系列”产品的巅峰时刻。可以看到，2016年吉利德科学丙肝药物收入下降至148亿美金，2017年跌破100亿美金，2020年收入已经只剩下20.64亿美金，可谓断崖式下跌。
究其原因，由于药效太好，丙肝的高治愈率，用药患者人数在大幅减少，患者群体规模持续下降，公司丙肝药物收入就迅速断崖式下滑。丙肝作为长期无解的疑难杂症，堆积了较多的患者。随着技术进步进入治愈时代，必然会出现脉冲式放量的情形。但丙肝作为一种可治愈的疾病，随着治愈人数增多，传染源减少，加上人们对于丙肝的认识越来越高，必然会出现感染者迅速回落的情形。虽然“吉系列”依然是丙肝治疗主流产品，但在患者群体日益萎缩的情况下，用药人数也难免下滑。
一、索磷布韦基本信息
二、索磷布韦专利信息
索磷布韦其在美国的专利保护非常全面，且核心专利最早2028年才会到期，而专利布局更为扎实的吉三代、吉四代，其核心专利最晚2037年才到期。印度Natco制药和Teva公司曾于2018年2月向FDA提交了ANDA申请，但因为吉利德布局的牢固的专利壁垒并未顺利获FDA批准。虽然吉利德在索磷布韦药物上布局了非常全面的专利保护，但在2014年9月，吉利德与Cadila Healthcare、Cipla、Hetero、Mylan、Ranbaxy Laboratories、Sequent Scientific和Strides Arcolab等签订了非独家许可协议，允许这些公司在91个发展中国家制造和销售仿制索磷布韦用于治疗丙肝病毒感染患者。
索磷布韦在中国核心专利的审查过程并不顺利，其核心专利在审查中均受到了多次的专利授权质疑。其中I-MAK组织针对化合物专利CN200880018024.2提出了非常关键的专利权质疑，国家知识产权局于2015年5月21日驳回了该化合物专利，后吉利德提出了复审，目前还未出复审决定。但该化合物专利被驳回后又申请了多件分案专利申请（CN201811432281.2、CN201811348434.5、CN201811280509.0、CN201811280064.6），目前均尚在审查过程中。索磷布韦的晶体专利CN201180017181.3在中国也并未获得授权，且二审终审维持驳回决定。吉利德的索磷布韦在中国的专利唯有的一件授权的中间体专利CN200480019148.4，到期时间为2024年，该专利也被部分无效。
三、索磷布韦仿制药信息
由于原吉利德公司在中国并没有授权专利，且登记的专利仅限化合物、组合物和用途类型的专利，所以国内有众多仿制药公司进行了仿制研究申请。于是从2020年开始，便有国产的索磷布韦片获批，目前已经有7家仿制药获批一致性评价。但由于索磷布韦片的强大的彻底治愈的疗效，所以丙肝患者治一个少一个，因此，各家仿制药公司错过了丙肝治愈患者高峰期，导致丙肝患者人群会大量减少，盈利空间会大大缩小。原研药物“丙通沙”一盒价格为3290元，一个疗程要用三盒，一共是9870元。但这个费用大部分可以医保结算，个人自付在987~1974元之间。这标志着这款曾经的“天价药”飞入寻常百姓家，大幅减轻中国丙肝患者的医药负担。对于一次性使用的药物，这点费用选择原研和仿制药的区别患者一般不放在心上。
四、索磷布韦原料药备案信息
目前有11家原料药生产企业备案了索磷布韦的原料药。有7家获批“A”。
五、索磷布韦原料药生产工艺
关于索磷布韦的制备路线详见下图：该工艺已经很成熟，完成每批70公斤的API的生产，单杂小于0.1%，其他项应满足美国药典USP41。目前原料药价格约12000-15000元/公斤。物料成本在5000元/公斤左右。
六、索磷布韦对其他丙肝药物的影响
2019 年底新医保谈判结果的公布，吉利德的来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁®）、索磷布韦维帕他韦片（丙通沙®），以及默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片（择必达®）三种丙肝治疗用药降幅平均在 85% 以上，歌礼的丙肝药戈诺卫（达诺瑞韦），是首个由中国本土企业开发、具有自主知识产权的直接抗病毒药物，在医保目录谈判中“出局”了。这个结果出人意料。外界预测，这将引发丙肝药物市场重新洗牌。当天，在港交所上市的歌礼，股价大跌25%。
索磷布韦在丙肝药物领域的成功，在一定程度上影响着丙肝药物的创新。面对这么强大的竞争对手，一开始就要头对头与索磷布韦成功的临床数据对比，“效果一般的话，都不好意思说可以治愈丙肝”。再者丙肝患者数量的逐年减少，一定程度上打消了创新药的积极性。
小 结
鉴于丙肝的“消亡史”，我们有理由相信未来乙肝也可能被治愈。期待乙肝、丙肝、丁肝等病毒性肝炎彻底被消除的那一天，人类用智慧和科学攻克并战胜包括病毒性肝炎在内的所有疾病。这是信念，也是使命。回归到索磷布韦，我们希望“索磷布韦”之后，“丙肝”再出现一个国产的"神药"，去替代进口药物！
