他，留学MIT/耶鲁，博毕5年任211教授/「国家高层次青年人才」，新发Nature Chemistry！
学术
2024-11-25 17:11
广东
饱和N-杂环是天然产物和生物活性化合物中普遍存在的结构，因此开发构建N-杂环化合物的合成方法在合成界具有重要意义。利用分子编辑技术将这些基序的环系统改变为具有不同环大小的类似物将在药物化学中具有很高的吸引力。基于此，华东理工大学陈宜峰教授（通讯作者）等人报道了将甘氨酸衍生物作为二碳合成子直接插入到未张力的五或六元饱和环胺中，并在可预测的位点上，通过顺序的钌（Ru）催化的C-C键形成，利用retro-aza-迈克尔加成和内酰胺化过程，构建具有合成挑战性的中型氮杂环。在进一步推导的基础上，作者利用这个同源化平台实现了一碳或二碳单元在脂肪环上的模块化插入。将单个氮杂环转化为多达五个其他氮杂环为现有候选药物的多样化和增加临床成功的前景提供了一个有前途的工具箱。相关工作以《Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion》为题发表在最新一期《Nature Chemistry》上。陈宜峰，2017.07—至今，华东理工大学化学与分子工程学院教授；2014.02—2017.06，美国耶鲁大学化学系博士后，导师：Timothy R. Newhouse教授；2013.02—2014.01，美国麻省理工学院化学系博士后，导师：Stephen L. Buchwald教授；2012.07—2013.01，中国科学院上海有机化学研究所研究助理，导师：刘元红研究员；2007.09—2012.06，中国科学院上海有机化学研究所博士，导师：刘元红研究员。获得海外高层次人才计划（青年项目）。值得注意的是，这是陈宜峰教授发表的第2篇Nature Chemistry！在130 ℃下，1mol % Shvo’s催化剂促进吡啶在1, 4-二恶烷（0.1 M）中进行24 h的扩环反应，以30% 1H的核磁共振波谱（NMR）产率生成吖庚因3，其中H2是唯一的副产物。2, 2, 2-三氟苯乙酮A5在吡咯烷的充分反应下以68%的收率提供了所需的产物3。在2.0 mmol的条件下，0.1 mol%的Shvo’s催化剂并没有降低反应效率，表明了该方案的有效性和稳定性。在没有Shvo’s催化剂的情况下，没有观察到任何产物。反应条件：1a（0.2 mmol）、2a（1.2 equiv.，0.24 mmol），催化剂（0.1-2.0 mol%）、1, 4-二恶烷（0.1 M）、添加剂（1.0 equiv.），130 °C下反应24 h。将[5+2]反应混合物与盐酸水溶液处理，产率为70%，可制得azepane-2, 3-dione 36。同时，内酰胺39的还原使1a的单碳同源性得到产物40。Azepine 41含有一个5, 7-熔合环体系，可通过原位酸性水解从吡咯烷11得到。类似地，随后41的还原导致‘CO-CH2’或‘CH2-CH2’插入产物42和43。产物44具有5, 6熔合环系统，可通过环收缩步骤进入。吡咯烷11经进一步还原内酰胺44，三步法制得单碳同源产物45。此外，1j和1z的环扩张产生C-3和C-4取代的Azepine（56、57、66和67），它们可以进一步转化为各种Azepine或哌啶结构（58-65和68-75）。该策略可以构建20个含氮杂环，其中甲基或异丙基不与氮原子或羰基相邻。通过多次氘标记实验，以阐明骨架环扩张反应的机理。氘标记的1a-D2和1a-D4在氮原子的苯基和α-位置上生成了H/D比不同的产物3，说明脱氢主要发生在吡啶骨架上生成中间体。然后，该中间体在内环和外环亚胺离子之间发生了互变异构化。氘掺入率为5%和63%的三氟苯乙醇的生成，证实了三氟苯酮被用作Ru-H受体。在1a-D4和1b的交叉实验中，氘化产物3和4的混合物表现出分子间氘抢序现象。作者提出了如下反应途径：Shvo’s催化剂释放Ru单体A，与1配位生成中间体B，可逆氢转移步骤将含有Ru-氢化物质C的离子E和E′传递给中间体，再质子化生成中间体D，A3和D之间的不可逆氢转移步骤再生活性催化剂A，同时释放三氟苯乙醇。E和E′可以相互转化，更稳定的内环亚胺离子E被2a′捕获生成加合物F。加合物F通过简单的retro-aza-迈克尔加成形成C-N裂解产物G，然后分子间形成环，形成azepine环3。Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion. Nature Chemistry, 2024, https://doi.org/10.1038/s41557-024-01668-w.🏅 我们提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。🎯我们的理论计算服务，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
