撰文 | 王聪
脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）是一种严重的X-连锁肾上腺脑白质营养不良，这种罕见的进行性遗传性脑部疾病由ABCD1基因突变导致饱和极长链脂肪酸（VLCFA）在体内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良，该疾病主要见于年轻男孩，患者发病后神经功能不可逆丧失，进而导致早期死亡。
2022年，美国FDA批准了蓝鸟公司（bluebird bio）的慢病毒基因疗法elivaldogene autotemcel (eli-cel) 上市，用于减缓4-17岁患有早期活动性CALD男性患者的疾病进展。该疗法售价高达300万美元，成为当时全世界最贵药物。
eli-cel疗法使用蓝鸟生物开发的Lenti-D慢病毒载体在体外向患者的自体CD34+造血干细胞转导ABCD1基因，然后再输回到患者体内以产生ALD蛋白，促进VLCFA的分解从而阻止疾病进展。
2024年10月9日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）同期发表了两篇研究论文，这两项研究描述了接受eli-cel疗法的脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者的长期结局，同时强调了该基因疗法可能引起患者发生血液系统恶性肿瘤。
在第一篇论文中，研究团队通过磁共振成像（MRI）显示评估了ALD-102临床试验的效果和安全性。主要疗效终点是第24个月时无6种主要功能残疾的生存。次要终点包括第24个月时的总生存率，以及总神经功能评分从基线至第24个月的变化。
在ALD-102临床试验中，共32名3-13岁的CALD患者接受了eli-cel疗法，其中29名患者（91%）完成了为期24个月的研究，并在长期随访研究中进行监测。在第24个月时，这29例患者均无重大功能残疾，总生存率为94%。
在最近一次评估时（中位随访时间为6年），32名患者中有30名患者（94%）的神经功能评分与基线评分相比保持稳定。26名患者（81%）无主要功能残疾。4名患者发生了与治疗直接相关的不良事件，1名患者在第92个月时发生骨髓增生异常综合征（MDS）伴原始细胞增多。
在第二篇论文中，研究团队评估了ALD-102临床试验和ALD-104临床试验的效果和安全性。ALD-102临床试验共有32名患者参与，ALD-104临床试验共有35名CALD患者参与。
在这67名患者中，共有7名患者在治疗后发展为恶性血液肿瘤（ALD-102临床试验的32名患者中有1名，ALD-104临床试验的35名患者中有6名），其中2名患者出现骨髓增生异常综合征伴单系发育不良（分别在治疗后第14个月和第26个月时发病），3名患者出现骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（分别在治疗后第28个月、第42个月和第92个月时发病），1名患者出现骨髓增生异常综合征（在治疗后第36个月时发病），1名患者出现急性髓细胞白血病（在治疗后第57个月时发病）。
研究团队分析认为，患者在治疗后出现恶性血液肿瘤的原因可能是由于该慢病毒基因疗法所使用的慢病毒载体随机整合到基因组所致。研究团队表示，将继续研究患者出现血液系统恶性肿瘤的潜在原因，这些原因很复杂，尚未完全阐明。
此外，相比ALD-102临床试验，ALD-104临床试验在造血干细胞移植期间使用了不同的免疫抑制药物，前者使用环磷酰胺，后者使用氟达拉滨，这可能导致了两项临床试验的血液系统恶性肿瘤的发生率明显不同。
最后，研究团队表示，在最初开始治疗这些CALD患者时，他们中有80%已濒临死亡，而现在，治疗6年后，94%的患者的神经功能没有下降，超过80%的患者没有产生重大残疾，说明该基因疗法能够稳定患者病情，让他们重新过上充实的生活。但我们也看到其中有部分患者患上了恶性肿瘤，我们正在积极理解和解决这一问题。
论文链接：
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2400442
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405541
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