小核酸 大未来——我国小核酸药物如何实现弯道超车

8月30日，炫景生物申报的小核酸注射液获批临床试验。该产品是炫景生物自主研发、用于治疗补体介导的原发性或继发性肾小球疾病的创新药，也是小核酸药物应用于肾小球疾病的一次创新性探索。

据统计，今年前三季度全国共有10款小核酸药物获批临床。

“小核酸药物具有作用时间长、受成药靶点限制少、合成工艺相对简单的特点，为解决‘临床未被满足的需求’提供了新的思路。”圣因生物共同创始人、首席科学官王师钰表示，“在创新药发展洪流的推动下，我国小核酸药物有望实现从跟随到引领的突破。”

小核酸药物是一类能够作用于细胞mRNA，调控蛋白质表达水平，从而实现治疗疾病目的的创新型药物。由于能在细胞内形成沉默复合体、自我循环复制，小核酸药物可实现长效治疗的目标。

“近年来，小核酸药物发展势头强劲，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的第三大类药物。”国家杰出青年科学基金获得者、东南大学首席教授姚红红指出。

据了解，目前，全球共有20款小核酸药物获批上市，其中主要包括ASO、siRNA和适配体三大类，其中，ASO有12种，siRNA有6种，适配体有2种。

值得一提的是，已上市的小核酸药物全部集中在跨国药企。其中有7款小核酸药物来自美国Ionis公司，5款由美国Alnylam公司开发，诺华、诺和诺德等公司也均有小核酸药物上市。

早在2002年，Alnylam公司作为领域先锋，率先进军小核酸赛道。小核酸药物递送载体的开发，是业界公认的核心壁垒和技术难点之一。2006年，Alnylam团队率先突破了LNP递送技术，且成功开展了全球第一项siRNA临床试验。此后，Alnylam公司陆续在递送技术、化学修饰技术、靶点选择上实现突破。

2018年，Alnylam公司研发用于治疗成人遗传性TTR淀粉样变性多发性神经病的siRNA药物获得美国FDA批准上市，成为全球第一款获批的siRNA药物。

在适应证方面，Alnylam公司的研发目标逐渐从罕见病领域向慢病领域过渡。2020年，Alnylam与诺华联合开发的英克司兰钠注射液在欧盟首先获批上市。由于能够对原发性高胆固醇血症实现长效治疗，2024年上半年，该产品全球销售额达到3.33亿美元，已接近2023年全年销售额3.55亿美元。

相对于Alnylam公司在siRNA药物研发方面独领风骚，Ionis公司则专注于ASO药物的开发。

Ionis公司成立于1989年。作为反义技术的领先者，该公司与诺华合作研发用于治疗巨细胞病毒视网膜炎的反义药物Vitravene于1998年获批上市，成为全球第一款反义寡核苷酸药物。随后，Ionis在化学修饰、递送技术等核心技术方面进行了完备的专利布局，形成完整成熟的技术体系。2016年，Ionis和渤健公司联合开发诺西那生钠注射液上市。2024年上半年，该产品全球销售额达到7.7亿美元。

由于小核酸药物递送难题接连被攻破以及重磅药物接连获批，小核酸药物进入高速发展阶段。

据智慧芽发布的《2024小核酸药物研发进展及技术平台调研报告》显示，全球小核酸药物临床前品种超过530款，进入临床的品种超过240款，其中进入临床Ⅲ期的有25款。

2023年8月，英克司兰钠注射液在我国获批；2019年4月，诺西那生钠注射液在我国获批上市——这两款也是我国目前仅有的两款获批的小核酸药物。

显然，较之国外药企对于小核酸的研发，我国尚处于跟跑阶段。但姚红红认为，在我国，小核酸这一赛道已经受到科研院所、企业乃至资本市场的关注，极具发展前景。

2013年，姚红红从美国全职回国，加入东南大学，一直深耕在核酸药物诊疗脑疾病这一领域。在她看来，国家大力支持高校和科研院所开展小核酸方面基础研究，促进产学研融合发展，“不论是发表文章还是申报专利，均实现了质的飞跃”。这为我国小核酸药物的研发和转化奠定了坚实的基础。

与此同时，企业对于小核酸赛道的热情也不断高涨。据不完全统计，目前，我国布局小核酸药物管线的企业超70家，其中包括复星医药、恒瑞医药等在内的国内知名药企。

不仅如此，许多biotech企业都在小核酸药物领域取得了很大的进展，在适应证和递送方式上有探索、有突破。

苏州星曜坤泽生物制药有限公司开发的治疗乙肝的小核酸药物在国内已顺利完成了Ⅰ期临床试验，即将进入Ⅱ期临床试验阶段。该公司总裁马彦琴向记者介绍，参与这项临床试验的国内肝病领域知名大咖们均对这款药物给予高度评价。她表示：“在乙肝治疗方面，这款小核酸药物有望处于世界领先水平。”

圣因生物则在心脑血管及代谢疾病、补体相关疾病治疗等方面也取得突破。据介绍，自2021年公司成立以来，已有3款小核酸药物获批临床。目前处于临床Ⅰ期的一款小核酸注射液，主要用于治疗高血压，其治疗目标是实现皮下注射一针、持续半年的效果。“除此之外，圣因生物已经在小核酸药物肌肉递送、脂肪递送等肝外递送领域取得重要研发进展。”王师钰介绍。

在业内感慨“资本寒冬”之时，小核酸药物研发则得到资本青睐。

今年年初，国内小核酸药物研发企业舶望制药与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议，舶望制药将一款Ⅰ期临床项目的全球权益授权给诺华，另外授予诺华一项1/2a期心血管管线的大中华区以外独家许可。据悉，舶望制药将获得诺华支付的1.85亿美元首付款，并有望获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税，潜在交易总价值高达41.65亿美元。

据医药魔方统计，2023年，我国小核酸领域有12家企业发生16起融资事件，融资总金额超过2.3亿美元。

虽然我国小核酸药物尚在研发，且大多属于Me-too，但是专家认为，我国仍有望在小核酸领域实现Me-first的突破。

“我国小核酸药物在研发方面的短板正在被逐步补齐，且在生产成本、临床开发等方面优势明显。”王师钰表示。

马彦琴认为，由于目前许多疾病靶点及其基因序列已经清楚且都是可以开放获取的信息，在小核酸药物研发企业间不存在显著的源头信息差，国内企业同样可以开发拥有自主知识产权新药。而在已知致病基因序列之后，小核酸药物研发的整体技术壁垒也并非想象中的那么高，且小核酸药物肝内递送技术目前也已相对成熟，“国内企业做小核酸药物研发在时间成本和经济成本方面均有较强的优势”。

马彦琴表示，在技术壁垒被打破之后，国内企业和跨国药企站在了同一平台。国内企业在一些治疗领域，可以通过靶点的抢占，在小核酸药物领域实现“弯道超车”。

王师钰则表示，我国丰富的临床资源也是不可比拟的巨大优势。而且随着近几年核酸药物的发展，我国的供应链进一步完善，大约90%的原料可以实现国产替代，国内小核酸药物有潜力达到“物美价廉”的效果。

不过，目前还存在许多掣肘我国小核酸药物发展的问题尚待解决。如优质科研成果转化落地的力度还不够，许多基础研究的成果被束之高阁；研发资金还是欠缺等等。

对于前者，姚红红建议，除了依托各高校的成果转化部门之外，亟须有更权威、高集合度的平台公布全国高校待转化的研究成果，让高校的研究成果“被看见”“被转化”。对于后者，她希望能有更多渠道吸引资本投入，加速成果转化，“在成果转化阶段，企业与高校风险共担或许是破局的关键。”

小核酸药物研发企业也感受到了资金的压力。马彦琴告诉记者，该公司还同步布局了其他小核酸药物管线，但在现阶段只能有选择地推进研发进程，优先在进入临床阶段的产品上投入，其他前期表现优异但尚未进入临床的管线还要依融资情况决定推进时机。

此外，如何更快推动产品上市，也是药企非常关注的问题。

马彦琴坦言，全世界的小核酸药物企业都在抢占优势靶点，产品的临床进度会直接影响未来的市场的竞争格局。她希望，在企业充分准备申请临床试验研究的申报材料、加强与相关部门沟通的同时，相关部门提升效率，为小核酸药物的开发进一步提速，最终为小核酸药物上市发展赢得更广阔的市场空间。