由于抗生素耐药性的不断加剧，噬菌体疗法近年来引起了越来越多的研究兴趣。与抗生素不同的是，少量的噬菌体就能够消灭大量的细菌。此外，噬菌体具有高度的选择性，特定的噬菌体通常只会感染某一类特定的细菌菌株，这意味着噬菌体疗法可以有效地保护人体内的有益细菌不受影响。目前，大多数关于噬菌体的研究集中在悬浮生长的细菌上。然而，在临床环境中，许多感染是由形成生物膜的细菌所引起的。相比于单独存在的细菌，生物膜中的细菌往往展现出更高的抵抗力，而科学界对于这种抗性的具体机制仍需进一步探索。
9月4日，清华大学基础医学院刘锦涛课题组在《科学·进展》（Science Advances）上发表了题为“噬菌体必要元件导致细菌群体抗性”（Essential phage component induces resistance of bacterial community）的论文。该研究对噬菌体侵染细菌生物被膜的动态过程进行了定量研究，发现细菌在被噬菌体裂解时释放出大量未组装至噬菌体的尾纤维蛋白，这些蛋白导致生物被膜对噬菌体产生抗性。
研究者使用肺炎克雷伯菌的生物被膜作为模型系统，观察到在噬菌体感染的早期阶段，生物被膜的外层区域能够被噬菌体有效地分解（图1）。但是，在短短十个小时之后，生物被膜就发展出了对噬菌体的抵抗力，并且开始重新增长（图1）。当将新形成的细菌从生物被膜中分离出来进行测试时，发现它们仍然对噬菌体敏感，这表明生物被膜整体获得的抗性并不是由于细菌发生了常见的突变，而是生物被膜作为一个群体获得了抗性。
图1.噬菌体侵染生物被膜的动态过程，红色荧光表征细菌死亡
研究者观察到，噬菌体的侵染会在生物被膜中形成一条明亮的带状区域，这条亮带会逐渐向生物被膜的内部推进（图2）。进一步的研究表明，这条亮带的形成与噬菌体的尾丝蛋白有关。这种蛋白能特异性地识别并降解细菌表面的荚膜多糖。值得注意的是，这一过程涉及的蛋白会导致生物被膜对噬菌体产生抗性。
图2.噬菌体导致生物被膜中出现向内移动的亮带
研究者提出了如下机制（图3）：最初，噬菌体会感染生物被膜的外部区域，并裂解这些外部的细菌。除了释放新复制的噬菌体之外，被裂解的细菌还会释放出未装配到噬菌体上的尾纤维蛋白。这些游离的尾纤维蛋白能够比噬菌体更快地扩散到生物被膜的内部，并在此过程中降解细菌表面的荚膜多糖。因为荚膜多糖通常是噬菌体感染细菌所需的受体之一，所以这一降解过程导致生物被膜对噬菌体产生了抗性。进一步的研究证实，通过调整尾纤维蛋白或是荚膜多糖的表达水平，可以调控生物被膜对噬菌体的抗性程度。
图3.生物被膜对噬菌体产生抗性的机制
研究表明，细菌被裂解后释放的物质对噬菌体感染细菌群体有着重要影响，这一领域值得进一步深入研究。研究还指出，尽管噬菌体尾纤维蛋白导致生物被膜产生抗性，但它同时也暴露了生物被膜的新弱点。生物被膜之所以具有较高的耐药性，部分原因在于它形成了一个阻止药物和其他分子渗透的屏障。而尾纤维蛋白通过降解细菌的荚膜，使得大分子物质更容易渗透进入生物被膜内部，这一发现为设计新的噬菌体治疗策略开辟了可能性。
清华大学基础医学院研究员刘锦涛为论文的通讯作者，刘锦涛课题组2020级博士生胡倩瑜为论文的第一作者。清华大学基础医学院教授向烨及其博士生黄亮、杨耀宇为该课题提供了重要支持。
