导读：
最近几年，全球最受关注的药物，毫无疑问是GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），例如司美格鲁肽。
司美格鲁肽目前主要用于糖尿病和肥胖的治疗。2024年前三季度，司美格鲁肽的营收达到203亿美元，超越抗癌药物K药（前三季度216亿美元）成为全球药王仅剩半步之遥。而在2023年，司美格鲁肽销售额达到212亿美元。研究显示，2019年至2023年，仅使用GLP-1RA用于减重的患者数量增加了700%以上[1]。
随着司美格鲁肽在糖尿病控制和慢性体重管理上受到市场的热烈追捧，以及在代谢性肝病、代谢性肾脏疾病、痴呆症等疾病上显示出来的巨大潜力，全球的医药行业掀起了一股GLP-1RA热潮，越来越多的公司下注更多GLP-1RA药物的研发和临床试验，希冀挖掘出这类药物的更多潜力。
但是，多位研究GLP-1RA的专家表示，有关GLP-1RA的相关研究，仍有许多问题需要解决。最近，《自然-医学》杂志邀请相关专家，对于这些问题进行了探讨。《赛先生》摘编如下，供读者讨论。
在健康人中，当血糖水平升高时，内源性GLP-1会触发胰岛素的释放，从而降低血糖水平。但在2型糖尿病患者中，细胞会对胰岛素产生抵抗或胰腺无法分泌足够的胰岛素。因此，诸如GLP -1RA基于促胰岛素分泌素的药物，通过增强胰岛素的分泌来控制患者的血糖水平。
目前，对于患有心血管疾病但无糖尿病的超重人群，SELECT临床试验数据显示，司美格鲁肽可以降低因心血管原因死亡的几率，同时减少非致命性心肌梗死或非致命性中风的几率[2]。
但到目前为止，大多数关于GLP -1RA的研究都集中在患有糖尿病并且超重或肥胖的人群。要真正了解GLP -1RA在其他疾病中的潜力，科学家需要对体重正常的人群开展更多研究，以观察这些药物对器官的影响。
荷兰格罗宁根大学的临床药理学家Hiddo L. Heerspink表示：“这不仅在临床上很重要，还可能进一步揭示GLP -1RA提供器官保护的机制。”
目前，科学家还不清楚这些药物的作用是直接影响器官，还是单纯由于减重带来的健康益处。
一项研究显示，GLP-1RA对慢性肾病具有特别的潜力[3]。而在FLOW研究中，普罗维登斯西北内陆健康中心和华盛顿大学医学院的肾病学家Katherine Tuttle和同事发现，司美格鲁肽在2型糖尿病和慢性肾病患者中可将死亡风险降低20%。[4]
尽管临床医生可以参考大量测试GLP-1RA的临床试验结果，Kushner指出：“三期临床试验的研究人群高度选择，设有明确的排除标准。”因此，这些结果只能提供有限的信息，无法全面了解GLP -1RA对普通人群的影响。
“随着GLP -1RA的使用越来越广泛，我们需要了解它对更广泛人群的有效性和安全性，”Kushner说。“虽然可以从监测研究中获得信号，但高度控制的前瞻性试验也很有必要。”
这些试验应该涵盖更广泛的参与者范围。例如，Kushner建议应包括“患有心理健康障碍或更多种族和族裔的患者群体”。
即使GLP-1RA的影响在更广泛的人群中得到测试，这有助于临床医生决定这些药物是否适合某位患者，但仍无法确定患者应该服药多长时间，治疗时长可能因疾病而异。Kushner问道：“当患者服药以治疗肥胖症时，他们是否需要无限期服用该药物以维持体重减轻？”
目前，这个问题的答案尚不明确，但可以通过多种方式来解决。
“有几种方法学研究可以帮助回答这个问题，从回顾性病例记录分析到前瞻性随机试验，”Kushner说。“最高水平的证据将来自随机临床试验，将患者随机分配到不同的治疗方案，例如继续用药、停药或逐渐减少用药。”
到目前为止，关于烟草使用的研究结果尚不一致。一项研究表明，司美格鲁肽可减少烟草的使用量；但另一项研究显示，另一种GLP-1RA药物度拉糖肽（dulaglutide）对戒烟没有影响。
在酒精消费方面，弗吉尼亚理工大学弗雷林生物医学研究所的成瘾专家Warren Bickel及其同事发现，接受司美鲁肽或替尔泊肽（tirzepatide）治疗的肥胖患者，酒精消费有所减少。
但是，要更好地理解GLP-1RA对酒精消费和烟草使用的影响，还需要更多的临床试验。
2022年，Sattar及其团队分析了来自瑞典国家糖尿病登记处的超过37.5万名2型糖尿病患者的数据。结果显示，糖尿病与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病有关，但风险因疾病类型而异。
但是，GLP-1RAs是否真的会降低神经退行性疾病的风险，Sattar也表示，“还需要确凿的证据”。
对于GLP-1RA药物，Cheng表示，女性比男性更容易出现脱靶效应，例如较为严重的胃肠道副作用，而这往往会阻碍治疗的进行，但也有数据显示，能够耐受GLP-1RA治疗的女性在短期内可能会减掉更多体重。这表明女性可能对GLP-1RA更为敏感。
不过，在心脏获益方面，还还有发现显著的性别差异，因此还需要更多的研究来理解这些潜在的差异和相似之处。
德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学教授Johannes Mann指出，当前基于注射的GLP-1RAs“价格昂贵且生产麻烦，实际上对于全球大多数符合GLP-1RA处方适应症的患者来说，这些药物过于昂贵。”
研究人员正在努力开发口服形式的小分子GLP-1RAs，希望能降低生产成本，提高药物的可及性。
据摩根大通预测，到2030年，大约每十个美国人中就有一个会服用这种药物。随着服用GLP-1RA的人数增加，以及患者使用这些药物的时间延长，长期使用这些药物的效果和安全性也将是一个问题。
Sattar表示：“这个问题只能通过再使用10年的数据来回答。”
参考资料：
1.Yeo, Y. H. et al. Ann. Intern. Med. 177, 1289–1291 (2024).
2.Lincoff, A. M. et al. N. Engl. J. Med. 389, 2221–2232 (2023).
3.Jager, K. J. et al. Kidney Int 96, 1048–1050 (2019).
4.Perkovic, V. et al. N. Eng. J. Med. 391, 109–121 (2024).
5.Wang, W. et al. Ann. Intern. Med. 177, 1016–1027 (2024).
6.üthi, H. et al. eClinicalMedicine 68, 102429 (2024).
7.Quddos, F. et al. Sci. Rep. 13, 20998 (2023).
8.Celis-Morales, C. A. et al. Diabetes Care 45, 634–641 (2022).
9.Montero, A., Sparks, G., Presiado, M. & Liz Hamel, L. KFF https://go.nature.com/48FgF43 (10 May 2024).
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