－作者简介－
陈以宁，中国科学院理论物理研究所博士研究生
导师：史华林 研究员
研究方向：理论生物物理
在稳定的生长环境中，细胞每隔一段时间便会分裂一次，并且其分裂具有周期性。那么细胞是如何知道自己何时分裂的呢？学界对此进行了诸多研究，并将原核生物的分裂大致分为三种模型：
1、Sizer模型，细胞生长到体积达到某个阈值后便进行分裂。
2、Adder模型，细胞体积生长固定大小后进行分裂，即刚分裂完成时的体积与即将分裂时的体积之差为固定值。
3、Timer模型，细胞的生长每进行一段固定时间之后便进行一次分裂。
在真核生物中，细胞的分裂往往和DNA的复制有关。细胞会在DNA复制完成后形成一个中心体，以此为中心进行有丝分裂。然而，有些真核生物的细胞与此不同，它们如同原核生物中的Timer模型一样是以固定周期分裂的，例如一些动物的卵细胞。该种现象产生的原因是细胞体内某些组分在随着时间产生周期性变化，即振荡现象。振荡现象在生物系统中无处不在，例如生物节律，生态系统中捕食者与猎物的数量变化都是振荡现象。在此借由蛙卵细胞的分裂来讲述振荡现象产生的条件。对数学不感兴趣的读者可以忽略公式，直接阅读论证过程与结论。
图1：蛙卵细胞分裂的主要调控回路
蛙卵细胞的分裂主要由以下系统控制（图1），CDK（周期蛋白依赖性激酶）与APC（后促进因子复合体）扮演了主要角色。其中CDK促进细胞进行有丝分裂，APC则促进细胞退出分裂进入正常的复制阶段。CDK可以通过一系列步骤激活APC，而APC的存在则抑制CDK，两者的相互关系是形成周期振荡的核心。CDK是影响细胞进行有丝分裂的重要蛋白，因而其受到其他系统调控，典型的便是cdc25（细胞分裂周期因子25）会激活CDK，同时自身也受CDK正向调控，形成一个正反馈循环，加速细胞进入分裂。接下来我们对该系统拆解进行分析，以说明振荡系统为何总是以此种形式出现，并弄清楚每种成分在系统中扮演的角色——它们是如何相互作用以描绘出细胞分裂的周期。
我们先使用布尔模型来观察这个系统中最核心的部分——CDK与APC的耦合。我们可以注意到，CDK浓度上升促进APC就浓度提高，APC反过来抑制CDK导致其浓度下降，而在没有足够的CDK时APC也无法单独存在因而浓度下降，失去了APC的抑制CDK的浓度又再次升高。这个系统如此重复这个循环（图2）。
图2：双组分负反馈系统的布尔模型
我们比较关注的是CDK的状态，因为它决定了细胞是否进入分裂。可以注意到上述系统的目的就是使得CDK在高水平和低水平之间切换，我们似乎只需要一个能够抑制自身的CDK便可以实现这样的功能（图3），这是否意味着APC是多余的？细胞为何选择利用如此复杂的路径实现这一功能？
图3：单组分负反馈模型
可以使用方程进行描述上述几种模型，从动力学角度观察其解的行为。我们先从最简单的图3所示的自抑制模型开始，可以使用如下方程描述：
（左右滑动查看完整公式）
其中等式右侧第一项为CDK的生成速率，第二项为假设APC被CDK快速激活下的APC浓度是CDK的Hill函数形式。该系统的相图和解如图4所示。可以看到相图中有一个稳定点，系统会逐渐靠拢这个稳定点，因而不会发生振荡。CDK的浓度会逐渐到达稳定值而不再变化。因此单组分不能产生有效的周期振荡。
图4：单组分负反馈系统的相图与结果[1]
接下来是双组分模型（图2），先前已经通过布尔模型讨论过其存在的四种状态，接下来我们依旧对其进行动力学分析。描述这个系统的方程如下：
这里假设APC的总浓度固定，仅仅是被激活的数量产生了变化；并且延续了APC被CDK快速激活的设定，因此APC与CDK的相互作用依旧是Hill函数的形式。这个系统的相图和结果如图5所示。相图显示系统存在一个稳定点，虽然系统在向稳定点靠拢时会振荡，但其最终会落入稳定点，呈现出一种带阻尼振荡的形式——振荡越来越小并趋近于某个恒定的值。因此，双ODE模型能够产生不持续的阻尼振荡。
图5：双组分负反馈系统的相图与结果[1]
在实际的生物系统中，cdc25为CDK提供了额外的正反馈，因此可以省略变量将模型简化成图6所示进行讨论。
图6：双组分正-负反馈模型
描述该系统的方程可以直接由二组分双ODE模型得来：
仅考虑第一个描述CDK的方程，从其相图（图7）能够看到它存在三个平衡点，其中位于两侧的为稳定点，中间的为不稳定点。因此看起来CDK存在两种稳态：高浓度稳态与低浓度稳态，CDK可以在双稳态间进行切换。
图7：正-负反馈模型中CDK的相图[1]
考察整个系统的相图，能够看到系统的相图中CDK变化率为0的曲线（红色曲线）存在一个摆动区域，即两条白色虚线所包围的区域。在该区域中若固定激活的APC的值，则将存在两个稳定点与一个不稳定点，这意味着CDK将在两个稳定点之间振荡。而当激活的APC浓度过高到达该区域上界时，根据轨道系统会走向使激活的APC浓度变低的方向；同理，当激活APC浓度过低到达该区域下界时，系统会走向使激活APC浓度升高的方向。实际上该系统存在一个极限环，所有的轨迹都向极限环靠拢而非落入某个稳定点，因此系统可以产生持续的振荡，其特点是尖锐的脉冲波，这便是弛张振荡器。
图8：正-负反馈模型的相图与结果[1]
除此之外，在图4的双组分负反馈系统中，若两种反应存在一定的时延，也能够阻止系统落入稳定点从而实现持续的振荡，但振荡较为平滑不会产生尖锐的脉冲，这类系统被成为延迟振荡器，通常出现在生物的节律调控中，故而不在此进行讨论。
对振荡形成要素的讨论很好的解释了为何细胞选择该种方式进行分裂的调控，过少的组分无法产生振荡，而较短的回路使得振荡无法持续。正-负反馈回路是构成张弛振荡器的基本条件。产生振荡的生化网络以简单的结构和低成本为细胞的周期提供了保障。
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