系统性原发性淀粉样变性

病例介绍

患者男性，48岁，因“短暂性视力丧失1小时”入院。

患者1小时前注意到左眼前闪烁白色的“火花”，随后突然视力模糊。无飞蚊症，无眼痛，在接下来的2分钟里，视物模糊加重变成“黑暗”，以至于当遮住右眼时，看不到面前的一只手，遂到医院就诊。

在就诊时，患者左眼视力有所改善，但仍然模糊。体温36.7℃，血压120/65 mm Hg，心率92次/分，BMI：24.2。右眼视力为20/20，左眼仅能在0.9 m处看到手动。2小时后，左眼远视力20/40，矫正近视力20/30。色觉检查结果正常。瞳孔等大等圆，对光反射存在，无瞳孔传入缺损。眼外运动完好。视野正常。眼内压及裂隙灯检查双侧眼前、后段结果正常。左上眼睑下垂(边缘反射距离，右眼4mm，左眼1mm)。眼底扩瞳检查显示视盘、黄斑和血管正常。左侧上眶缘下可触及不规则肿块，无压痛，无眼球突出。双侧颞动脉突出，右侧明显，搏动正常，无压痛。头皮或颞下颌关节无压痛。其余检查正常。

患者在过去一年中感觉疲劳，体重减轻4.5公斤，患者将其归因于缺乏锻炼和食欲下降。有2个月的双下颌疼痛史，发生在咀嚼硬食物时，而咀嚼软质食物无痛。行走后双侧髋部疼痛，但无僵硬。当屈伸右手食指时，有种被锁住的感觉。2天前，患者右侧颞部头痛消退。无肢体麻木和肌无力。患者老花眼，没有做过任何手术，目前没有服用任何药物，也没有已知的过敏史。患者为大学教授，因工作去过世界各地。已离婚。曾抽烟5年，每天半包，但在20年前就戒了。很少喝酒，也不服用违禁药物。父母健在，祖母患有乳腺癌，没有眼病或自身免疫性疾病的家族史。

实验室检查显示正常细胞性贫血，ALT、AST和ALP升高。肾功能和甲状腺功能正常，血电解质、钙、葡萄糖、糖化血红蛋白、肌酸激酶、同型半胱氨酸和脂蛋白a水平正常。抗核抗体阴性，IgG亚类水平正常。其他化验结果见表。给予阿司匹林，同时静脉注射甲基强的松龙进行经验性治疗。

头部和眼眶磁共振成像显示右侧内直肌增大，左侧前上眼眶肿块样病变邻近左侧泪腺并强化。脑实质正常。头颈血管正常，颞动脉超声检查正常。腹部超声检查显示肝实质明显不均匀，门静脉周围淋巴结肿大，最大为2厘米。胸部、腹部和骨盆CT显示肝脏多发点状钙化，右肝叶低密度，肠系膜和腹膜后弥漫性淋巴结病变伴钙化。右侧肺门淋巴结大，直径约10mm。肺实质未见明显变化。

住院次日，患者看向最右边时，出现复视。检查发现右眼外展轻度受限。在第2次静脉注射甲基强的松龙后，患者不顾医嘱选择离开医院。出院后，每日服用强的松。在接下来的1周内，获得了更多的实验室检测结果。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCAs)检测为阴性。芽孢菌抗原、球孢子菌抗体和组织浆抗体检测呈阴性，结核分枝杆菌的干扰素γ释放试验也呈阴性。

鉴别诊断

该患者的几个临床表现提示需关注巨细胞动脉炎，虽然较典型的巨细胞动脉炎患者年轻。这些表现包括急性视力丧失、新发头痛、下颌咀嚼痛(也称为下颌跛行)、复视等。另外，体检发现颞动脉突出，这一发现有时见于巨细胞动脉炎患者，实验室检查可发现血沉和CRP水平明显升高，在使用糖皮质激素前，近95%的巨细胞动脉炎患者均出现异常。

本例患者，当主治医生意识到巨细胞动脉炎患者有高达20%可发生不可逆性失明(几乎总是在确诊之前)后，在检查完成之前立即适当地启动糖皮质激素治疗。但是，该患者有几个特征与巨细胞动脉炎不一致，触发了对类似疾病的怀疑。患者有眼眶异常，包括左侧泪腺炎引起的占位效应，以及右侧内直肌肿大，这可解释复视。此外，腹部有肿大、钙化的淋巴结，胸部有突出的淋巴结。血液检查显示碱性磷酸酶、胆红素和转氨酶水平明显升高。最后，肝脏影像学检查显示肝实质不均匀，弥漫性点状钙化，右叶低密度，这些都提示为浸润性病变。

类似巨细胞动脉炎的疾病

这一系列临床表现—包括类似巨细胞动脉炎的颅内症状、泪腺炎、眼外肌肿大、淋巴结病和肝脏浸润—鉴别诊断包括结节病、IgG4相关疾病和原发性淀粉样变性。累及中小型血管的血管炎(如结节性多动脉炎和ANCA相关血管炎)有时会影响头颈部动脉，并可与巨细胞动脉炎混淆。但是，这些血管炎通常不累及肝实质或淋巴结。此外，这些血管炎患者常有其他临床表现(如皮肤、耳鼻喉、肺、周围神经或肾脏表现)，有助于疾病识别，该病例没有这些表现。而且，40%至90%的ANCA相关血管炎患者的ANCA检测呈阳性，本例中ANCA检测为阴性。

结核病和地方性真菌病(如组织胞浆菌病、球孢子菌病和芽生菌病)可累及肝脏和淋巴结，并可与本患者所观察到的一些影像学特征相关。然而，这些感染不能引起巨细胞动脉炎的症状，本病例中相应的微生物试验也呈阴性。

结节病

结节病是一种病因不明的免疫介导性疾病。可以在成年期的任何时候发生，但通常在50岁之前发生。该病的特点是非干酪样肉芽肿性炎症，可累及任何器官。大约90%的患者表现为胸内异常，如肺门淋巴结病和肺间质性疾病。约30%的病例出现胸外表现，最常累及关节(如关节痛)、眼睛(如葡萄膜炎)和皮肤(如结节性红斑)。全身性症状经常有报道。结节病还可影响中枢和周围神经系统、眼外眶部结构(如泪腺和眼外肌)、肝脏、脾脏、心脏、胃肠道、肾脏和钙代谢。在极少数情况下，结节病可并发累及小、中、大血管的系统性血管炎。事实上，结节病相关的血管炎累及颅外动脉(如颞动脉)，导致头痛和下颌跛行已有报道。

该患者可能有结节病，伴有类似巨细胞动脉炎的不典型表现，除此之外，还可浸润泪腺、眼外肌、淋巴结和肝脏。尸检研究表明，大多数结节病患者肝脏受累，约10-30%的患者具有临床意义，结节病伴肝炎有时会引起肝实质低密度，并导致营养不良性钙化。然而，不支持结节病的是，该患者只有一个孤立的右侧肺门淋巴结，直径为10mm。在结节病患者中，肺门淋巴结病变往往较大、多发和双侧。这种情况下，检测血管紧张素转换酶和1,25-二羟基维生素D水平可能会有所帮助。其升高可支持但不能确诊结节病。最合适的确诊检查是组织活检(如淋巴结、泪腺或肝脏活检)，病理显示非干酪样肉芽肿。

IgG4相关疾病

IgG4相关疾病是一种多系统的纤维炎性疾病，在过去的十年中被越来越多地认识到。男性比女性更容易受累，发病年龄通常在50至60岁之间。IgG4相关疾病以淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化为特征。最常见的受累器官是胰腺(如自身免疫性胰腺炎1型)、肝胆系统(如硬化性胆管炎)、唾液腺和泪腺。其他可能的表现包括淋巴结炎、皮炎、甲状腺炎、硬脑膜炎、垂体炎、心包炎、肾小管间质性肾炎、肺实质肿块、眼眶假瘤形成和眼外肌受累。血管炎如主动脉炎合并主动脉周围炎，有时并发腹膜后纤维化，是IgG4相关疾病的另一种潜在表现，偶尔也有颞动脉炎的报道。

IgG4相关疾病患者平均表现为三个器官同时受累。器官受累的主要临床表型为肝胆胰疾病、腹膜后纤维化或主动脉炎、局限于头颈部的疾病和经典的伴有全身表现的Mikulicz综合征。局限于头颈部的疾病和经典型Mikulicz综合征的患者往往血清IgG4水平最高，并且经常有泪腺(50%至60%的病例)、唾液腺(50%至80%)和淋巴结(30%至70%)的炎症。但这两种临床表型不常累及肝脏(<5%的病例)或胆道(1-30%)。虽然该患者可能具有IgG4相关疾病的不常见表型，但有几个特征与这种诊断不一致。首先，IgG4相关疾病患者往往双侧泪腺和唾液腺均有炎症，而本例患者为单侧泪腺肿大，无明显唾液腺病变。其次，许多IgG4相关疾病的患者都有胰腺受累，而本例患者不存在。第三，大多数IgG4相关疾病患者血清炎症标志物水平正常，血清IgG4水平升高(>135 mg /分升)，特别是存在多器官疾病和外分泌腺浸润时，而该患者这些实验室结果无异常。第四，该患者有淋巴结和肝脏钙化，这在IgG4相关疾病患者中并不常见。最后，IgG4相关疾病伴发类似巨细胞动脉炎的颅内表现是罕见的。

系统性淀粉样变

系统性淀粉样变性是一种罕见疾病，由蛋白质错误折叠和聚集成高度有序的原纤维沉积在组织中并引起进行性器官损害。淀粉样变性可发生在异常蛋白的存在下(例如，原发性淀粉样变性，也称为淀粉样蛋白轻链[AL]淀粉样变性)，也与正常蛋白的过量相关(例如，继发性淀粉样变性，也称为淀粉样蛋白a [AA]淀粉样变性)，以及原因不明(例如，老年性系统性淀粉样变性)。原发性淀粉样变性是由异常的免疫球蛋白轻链引起的蛋白片段沉积所致的浆细胞异常，平均确诊年龄为63岁，男性比女性更容易受累，在大多数原发性淀粉样变性患者中，淀粉样轻链是由惰性B细胞低水平克隆扩增产生的，属于未明意义的单克隆γ球蛋白病范畴。在一些患者中，这种疾病的发生与多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或非霍奇金淋巴瘤相关。最常受累的器官是肾脏(导致肾性蛋白尿)和心脏(导致泵衰竭)。患者还可能有周围神经和自主神经病变、关节和软组织浸润(如眼外肌肿大)、泪腺和唾液腺沉积、胃肠运动障碍、皮肤病变(如丘疹和瘀斑)、淋巴结病、脾肿大、肝脏疾病、呼吸症状(如肺结节)和出血体质。肝脏受累见于20%至30%的原发性淀粉样变病例，可表现为转氨酶水平升高、胆汁淤积和肝脏肿大。肝CT可显示肝实质低密度区。此外，淀粉样蛋白原纤维对钙有亲和力，影像学检查显示不同器官有钙沉积，包括肝脏和淋巴结，与本例患者相似。

原发性淀粉样变性可以影响任何器官，包括动脉，大脑除外。事实上，有几例原发性淀粉样变伴颅骨表现的病例与巨细胞动脉炎相似。原发性淀粉样变性的诊断可以很好地解释该患者的一系列临床表现，包括肝脏受累，影像学特征性表现(肝实质低密度和钙化)、淋巴结病、泪腺受累、眼外肌肿大，以及类似巨细胞动脉炎的综合征，伴有颞动脉突出、颞部头痛、下颌跛行和短暂性视力丧失。在类似巨细胞动脉炎的淀粉样变病例中，视力丧失可能是由睫状体后动脉或视网膜动脉的短暂或永久性闭塞引起的。此外，该患者诉髋部疼痛和右侧第一指屈肌腱滑膜炎(触发指)症状，这可能是由软组织淀粉样蛋白浸润引起的。最后，血沉的增加与C反应蛋白水平的升高不成比例，这一发现可能反映了副蛋白血症的存在，90%以上的原发性淀粉样变性患者可见到副蛋白血症。

淀粉样变的诊断需确定组织中的淀粉样原纤维。显微镜下，刚果红染色后，这些原纤维在偏振光下显示典型的苹果绿双折射。为了确诊该患者，建议进行免疫电泳和定量检测血液和尿液中的游离轻链，以寻找单克隆组分。最重要的是，进行活检以确认淀粉样蛋白沉积的存在。脂肪垫活检操作简单，对系统性原发性淀粉样变性的诊断具有相对较高的成功率。该患者可取样的其他组织包括直肠或唇粘膜、左泪腺、颞动脉、肝脏和腹部淋巴结。由于淀粉样变常与止血缺陷相关，因此建议采用微创手术作为初始诊断方法。如果确定了淀粉样物质，接下来的步骤是采用免疫组织化学或激光捕获显微解剖以及质谱法来确定淀粉样物质的类型，以及评估疾病的范围和严重程度。如果可行，放射性碘化血清淀粉样蛋白P成分成像可用于测量疾病负荷并监测治疗反应。如果该患者确诊为原发性淀粉样变性，建议进行骨髓活检以排除多发性骨髓瘤，该病在原发性淀粉样变性患者中发生率为10%至15%。

目前诊断：系统性原发性淀粉样变性

病理讨论

本病例进行腹膜后淋巴结和肝脏的活检。腹膜后淋巴结的组织学检查显示纤维脂肪组织破碎伴钙化，裂化区非细胞性嗜酸性物质沉积，伴有散在的多核巨细胞和反应性骨化生。未见确定的淋巴结组织。刚果红染色显示，嗜酸性沉积物质在偏振光下呈苹果绿双折射，为淀粉样物质的特征。

肝脏标本的组织学检查显示类似嗜酸性物质沉积的结节，与淀粉样蛋白一致。邻近肝脏淀粉样蛋白沉积物，存在由小而密的成熟浆细胞浸润的病灶。在kappa和lambda轻链的免疫组化染色中，浆细胞显示kappa型，这表明存在与肝实质淀粉样蛋白沉积相关的浆细胞瘤。

即使在浆细胞肿瘤患者中，确定淀粉样变性的类型仍然是必要的，因为继发性或家族性淀粉样变性可能偶然出现。对组织活检标本中的淀粉样蛋白进行激光显微解剖和质谱分析是淀粉样蛋白亚型最敏感和特异性的方法。本例腹膜后淋巴结切片活检标本经液相色谱串联质谱分析，显示与kappa免疫球蛋白轻链淀粉样蛋白一致。

骨髓活检作为浆细胞骨髓瘤检查的一部分。核心活检标本的检查显示轻度低细胞骨髓伴成熟三系造血。但是，原位杂交中显示kappa类型。CD138免疫组化染色显示浆细胞约占骨髓细胞的10%(约占骨髓小梁间隙的5%)。刚果红染色未见骨髓淀粉样蛋白沉积。在骨髓抽吸液中，浆细胞占骨髓细胞总数的8.5%。流式细胞术显示，浆细胞占所有活细胞的3.7%，并显示出以下免疫表型:CD45dim CD138+ CD38+CD19dim/−CD27+ CD56−，表达kappa免疫球蛋白轻链。骨髓细胞遗传学研究和荧光原位杂交显示正常男性核型(46,XY)。然而，发现了易位t(11;14)，反映了CCND1和IGH位点的融合。尽管早期研究表明，在多发性骨髓瘤患者的诊断中，这种易位的存在可能与良好的预后有关，但在原发性淀粉样变性患者中，它的存在可能对预后不利。在骨髓中发现单型浆细胞，在淋巴结和肝脏标本中发现轻链淀粉样蛋白，质谱证实了系统性原发性淀粉样变性的诊断。

病理诊断：系统性原发性淀粉样变性

治疗讨论

对于原发性淀粉样变性伴肝脏受累，患者接受了达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松治疗。Daratumumab是一种靶向CD38的人IgG1k单克隆抗体，CD38是一种在浆细胞上高度表达的细胞表面糖蛋白。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂；地塞米松是一种糖皮质激素。从启动到完成三个周期的治疗，碱性磷酸酶水平从1764 U /升降至939 U /升，丙氨酸转氨酶水平从457 U /升降至190 U /升，天冬氨酸转氨酶水平从435 U /升降至121 U /升，血清kappa游离轻链水平从1271.4 mg /升降至78.3 mg /升。患者共接受了四个周期的治疗，没有出现任何临床显著的副作用。目前全职工作，并说感觉很好。

最终诊断：系统性原发性淀粉样变性

老王点评：该患者症状繁多复杂，从视力模糊起病，出现短暂视力丧失，随后头痛、下颌咀嚼痛、复视，以及颞动脉突出，曾一度怀疑巨细胞动脉炎并予以激素治疗。但查体所见的诸多异常如内直肌肿大，眶下占位并累及泪腺，肝脏密度不均伴多发钙化，腹部亦见多发淋巴结大及钙化等，以及实验室发现多项肝酶指标升高，都无法用巨细胞动脉炎来解释。最后经条理分析，抽丝剥茧，层层推进，考虑为原发性淀粉样变性，并最终活检证实。据此治疗，取得了很好的效果。可以说这是一粒非常完整的高质量病例！知识面不够是很难诊断的。故神经科医生务需加强相关内容的学习，进一步拓宽视野，临床工作中，若偶遇疑难病例，才能拨云见日，一锤定音！

文献：

Case3-2021: A 48-Year-Old Man with Transient Vision Loss

Unizony SH, Kelly HR, O'Donnell EK. N Engl J Med 2021;384:363-72. DOI: 10.1056/NEJMcpc2002416