1 （增补印刷）神经科学实用图书推荐——《鼠脑应用解剖学》【科学出版社】
音猬因子介导高频依赖脑深部电刺激术改善帕金森病模型鼠运动障碍研究
Sonic Hedgehog Mediates High Frequency-Dependent Deep Brain Stimulation for the Correction of Motor Deficits in a Parkinson’s Disease Model
张慧1 • 苏玉娟2 • 屈忠伟2 • 张春奎3 • 马韶荣2 • 李霞3 • 王以政1
1复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心，医学神经生物学国家重点实验室，上海 200040，中国
2中国科学院神经科学研究所神经信号转导实验室，上海 200031，中国
3北京基础医学研究所认知与脑科学中心，北京 100850，中国
第一作者：张慧、苏玉娟、屈忠伟
通讯作者：王以政
高频依赖丘脑底核脑深部电刺激术（STN-DBS）是进展期帕金森病（PD）运动障碍的有效治疗手段。多中心、大规模临床研究表明STN-DBS能够显著改善PD患者运动障碍和生活质量。DBS需要依赖高频（通常指 ≥ 100 Hz）电刺激才能发挥疗效，但其高频依赖的分子机制尚不明确。研究发现音猬因子（Shh）作为一种分泌蛋白，能够在高频刺激下从神经元中释放，并通过影响细胞膜上谷氨酸转运体表达调控胞外谷氨酸水平。在非人灵长类PD模型中，Shh可以抑制中脑多巴胺能神经元死亡并改善运动功能；在小鼠中，敲除多巴胺能神经元中Shh诱导PD样运动障碍的产生；PD患者中，与Shh信号相关的基因表达也发生了变化。这些发现提示，Shh可能在高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍中起到关键作用。
研究人员采用6-羟基多巴胺建立PD啮齿类动物模型，以阿朴吗啡（APO）诱导的对侧旋转试验和平衡木试验做为评估运动障碍的行为学范式。结果显示：高频STN-DBS（100 Hz）显著减少APO诱导的对侧旋转次数和通过平衡木的时间。腹腔注射Shh信号通路抑制剂环巴胺（Cyc）阻断DBS对PD啮齿动物运动障碍的改善作用；侧脑室内注射Shh信号通路激动剂（SAG）减少APO诱导的旋转次数和通过平衡木的时间。这些结果表明Shh在DBS改善PD模型鼠运动障碍过程中发挥了必要且充分的作用。进一步，靶向干扰STN的Shh或Smo并未影响DBS的改善作用。
图1 Shh信号通路介导高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍。A 高频依赖STN-DBS改善PD小鼠运动障碍。B Cyc阻断STN-DBS改善PD小鼠运动障碍。C-D SAG改善PD小鼠运动障碍。E-F 敲低STN中Shh信号通路未阻断STN-DBS治疗作用。
STN-DBS后非损伤侧的丘脑前核（ANT）分泌Shh，并且干预对侧ANT中Shh信号通路，如靶向Shh或Smo的干扰病毒或中和抗体5E1及SAG，能够分别阻断或模拟STN-DBS对PD模鼠运动障碍的改善作用。这表明对侧ANT在Shh信号介导高频依赖STN-DBS改善PD运动障碍中发挥重要作用。在探讨Shh参与STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍的机制时，研究人员发现ANT脑片上使用SAG或电刺激后能够产生谷氨酸电流，该电流被Cyc或选择性NMDA受体拮抗剂APV阻断。这表明DBS的治疗作用可能是由于Shh对胞外谷氨酸水平的快速调节，从而影响神经元活动。光遗传激活对侧ANT及STN-ANT环路后：高频光刺激能够减少APO诱导的旋转次数和小鼠通过平衡木的时间。此外，在同侧STN表达eNpHR，光刺激对侧ANT纤维，能够部分阻断STN-DBS治疗作用。
图2 STN-ANT环路参与Shh信号通路介导高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍。A 非损伤侧ANT分泌Shh。B-D 抑制ANT中Shh信号通路阻断STN-DBS改善PD小鼠运动障碍。E SAG激活ANT中Shh信号通路改善PD小鼠运动障碍。F SAG或电刺激增加ANT胞外谷氨酸，该谷氨酸受Cyc调控。G-H 光遗传激活对侧ANT及STN-ANT环路改善PD小鼠运动障碍。I Shh信号通路介导高频依赖STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍示意图。
综上所述，本研究发现高频刺激下，对侧ANT中释放Shh并介导STN-DBS改善PD模型鼠运动障碍。Shh信号通路作为潜在抗PD药物靶点，可能为未来开发模拟DBS治疗作用的小分子化合物提供方向，实现“手术型DBS”到“药物型DBS”的转变，具有重要的潜在临床转化价值。
关键词：帕金森病；音猬因子；高频依赖脑深部电刺激术；运动障碍；丘脑前核
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01306-y
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