司美格鲁肽 (Semaglutide) 是一种长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,通过激活 GLP-1 受体,刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素 (一种可增加血糖水平的激素) 分泌,从而降低血糖[2]。司美格鲁肽还能够增加饱腹感、减少食物摄入以及延缓胃排空。
图 2. Semaglutide 可以延缓胃排空,抑制食欲,帮助减肥[3]。
不过,小 M 要提醒大家,作为减肥药的司美格鲁肽要慎用!
司美格鲁肽有着严格的使用人群范围:(1)体重指数 (BMI) 大于 30 的肥胖人群。(2)体重指数在 27 -30,但同时具有一种或以上超重相关合并症的人群,例如高脂血症、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停以及心血管疾病等。 (小伙伴们可点击自测一下自己的 BMI 值,计算公式为:BMI = 体重(kg) ÷ 身高(m)2) 虽然获批药物的安全性经过了大量的临床验证,但其不良反应如胃肠道不良反应等依旧存在。 其减肥效果是建立在良好的饮食控制、强化运动锻炼的生活干预基础上进行的。
其与司美格鲁肽同为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,有数据表明,替尔泊肽的降糖和减重效果优于司美格鲁肽。或许,作为减肥药物在中国的获批也指日可待?
2024 年 6 月 27 日,Kim KS 等人在 Nature 上发表最新研究:GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans。该研究发现,GLP-1RA 激活 DMHGLP-1R-ARCNPY/AgRP 神经回路从而诱导饱腹感,为肥胖和代谢疾病带来了新进展[4]。
Kim KS 等人发现 GLP-1R 在下丘脑背内侧核(Dorsomedial hypothalamus,DMH)区域弓形核神经元 (ARCNPY/AgRP) 中表达,GLP-1R 激动剂能够增加人类的饱腹感[4]。
作者先预设 GLP-1RA 能够通过上游突触前的 GABA 能神经元来抑制 ARCNPY/AgRP。通过使用 DREADD 类毒蕈碱型乙酰胆碱受体 hM3Dq/hM4Di 和特异激活药物 Clozapine-N-Oxide (CNO),来精确控制神经元的活性。被注射 AAV-hM3Dq-Cre 的 DMH 和 ARC 的脑切片中,CNO 处理能够去极化 DMHGLP-1R 神经元和超级化 ARCNPY/AgRP 神经元 (图 6A)。在 DMH 双边分别注射 hM3Dq-AAV 或 hM4Di-AAV,利用 CNO 精准诱导 DMHGLP-1R 的趋化激活和抑制状态。两种状态下,小鼠的食物摄入量分别出现减少或增加 (图 6C),暗示 DMHGLP-1R 激活后对 ARCNPY/AgRP 产生抑制作用。
而用利拉鲁肽 (Liraglutide,一种 GLP-1RA) 处理后,使得 DMHGLP-1R 和 DMHLEPR 去极化及其动作电位频率 (APF) 增加。并使 CNO 处理组小鼠的食物摄入量和体重下降 (图 6D)。说明 GLP-1RA 能够减弱 CNO 的影响,使 ARCNPY/AgRP 神经元被抑制、DMHGLP-1R 神经元被激活。同时,抑制 DMHGLP-1R 可以减弱利拉鲁肽诱导的 ARCNPY/AgRP 神经元超级化 (图 6E)。结果说明,GLP-1RA 通过激活 DMHGLP-1R 神经元来抑制 ARCNPY/AgRP 神经元,从而实现饱腹感,进而影响食物摄入和体重。
以上说明,DMHGLP-1R 是决定饱腹神经信号产生的主要场所。同时,进食神经元似乎是一种反应性饱食机制,会在进食后被激活,以促进停止进食。
DREADD:经过基因工程改造设计的受体只对配体药物敏感 (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)。 hM3Dq:当 CNO 结合到 hM3Dq 受体上时,它会激活 Gq 蛋白介导的钙动员,进一步引发一系列下游效应,如增强神经元的兴奋性[6]。 hM4Di:当 CNO 与 hM4Di 结合时,它会激活 Gi 蛋白对 cAMP(环磷酸腺苷)生成的抑制作用,并最终导致钾离子通道的打开和钙离子通道的关闭,从而引起细胞膜的超极化。在神经元中,这通常会导致神经元放电活动的抑制,减少神经递质的释放[6]。
虽然抗肥胖药物失败率很高,但也并非全军覆没。目前,在美国和欧洲,Orlistat、Naltrexone/Bupropion、Liraglutide (3 mg) 以及最近的司美格鲁肽 (Semaglutide, 2.4 mg) 均已注册并推广[7]。
此外,有几个治疗靶点领域,如瘦素 (Leptin)、生长素释放肽 (Ghrelin)、线粒体解偶联剂 (Mitochondrial uncouplers) 和生长分化因子 15(Growth differentiation factor 15, GDF15) 已启动并取得进展,主要研究其在肥胖症的治疗效果 (表 1)。
表 1. 处于临床开发中的减肥药物[7]。
目前,口服 GLP-1RA 正在开发中,以提高便利性、接受度和依从性,并可能为支持肥胖管理提供额外选择。此外,大量基于肠胰激素的药物疗法正在开发中,旨在增强和/或补充 GLP-1RA 的疗效和作用机制。
[1] Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982.
[2]Lenharo M. How blockbuster obesity drugs create a full feeling - even before one bite of food. Nature. 2024 Jun 27.
[3] Liu Y, Luo X. New practice in semaglutide on type-2 diabetes and obesity: clinical evidence and expectation. Front Med. 2022 Feb;16(1):17-24.
[4] Sinha R, et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Type 2 Diabetes and Obesity Management. J Obes Metab Syndr. 2023 Mar 30;32(1):25-45.
[5] Kim KS, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. 2024 Jun 27:eadj2537.
[6] Nagai Y, et al. Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys. Nat Neurosci. 2020 Sep;23(9):1157-1167.
[7] Müller TD, et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223.
[8] Melson E, et al. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes (Lond). 2024 Feb 1.