大型梭菌毒素（LCTs）是梭菌产生的一类强效外毒素，包括艰难梭菌毒素TcdA和TcdB、产气荚膜梭菌毒素TpeL、索氏梭菌毒素TcsL和TcsH以及诺维氏梭菌毒素Tcnα。LCTs结合不同的细胞受体，并通过内体将其酶结构域转移到细胞质中，在细胞质中，它们通过修饰GTP结合袋中的苏氨酸残基来灭活Rho和Ras家族小GTP酶的成员。小GTP酶的失活导致肌动蛋白细胞骨架的破坏和细胞体的收缩，这在中毒或感染的细胞中很常见。20世纪90年代初，研究人员报道了LCTs诱导的两种不同的细胞病理形态学效应：TcdA和原型TcdB（称为TcdB1）具有树枝状外观（D型细胞病变效应），而TcsL和变体TcdB（后来称为TcdB 3）导致纺锤状外观（S型细胞病变效应）。毒素的底物偏好被认为是致病因素，而这些病理形态学现象的细胞原理从未被仔细分析过。艰难梭菌毒素等LCT是趋化因子和细胞因子的强效诱导剂，可在体内引起局部和系统性急性炎症。LCT如何引发急性炎症反应仍有待进一步阐明；一些研究表明，Nlrp3和Pyrin炎症小体介导的先天免疫可能参与了这些过程。
迁移体是新发现的膜结合细胞器，主要生长在细胞迁移过程中收缩纤维的尖端或交叉处。这些囊泡结构于2015年首次被描述为正常大鼠肾脏（NRK）细胞外间隙中的大石榴状囊泡。后来的研究表明，在体内和体外的各种细胞类型的收缩纤维上都存在迁移体。四跨蛋白（TSPANs）是一种定位于迁移小体和收缩纤维（RFs）的蛋白，与迁移细胞病有关。某些TSPANs如TSPAN1、TSPAN4、TSPAN7和TSPAN9的缺失或过表达强烈影响细胞的迁移小体形成能力。最近的研究也报道鞘磷脂合成酶2 （SMS2）的组装启动迁移小体的形成，而收缩纤维/微结构域富集的TSPANs和磷脂酰肌醇-二磷酸（PIP2）驱动这一过程。除了TSPANs，小麦胚芽凝集素（WGA）是一种结合唾液酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖的凝集素，在许多活细胞中通常用于标记迁移体和RFs。
Rho的活性对迁移体的形成至关重要（图源自Cell Discovery）
迁移小体形成、成熟和释放的过程被称为“迁移细胞症”，涉及一系列生化反应和分子调控。细胞迁移可能参与多种生物学功能，包括细胞间通讯、线粒体质量控制、氧化还原信号、器官形态发生和血管生成。在此过程中，迁移体储存和释放的细胞质内容物可能对其功能起重要作用。例如，研究表明单核细胞作为“先锋”，通过迁移体沉积血管生成因子（如Cxcl12和Vegfa）提供促血管生成微环境。
研究阐述了一种由小的GTPase靶向毒素和效应物诱导的非典型类型的迁移细胞症。与典型的迁移细胞病不同，毒素诱导的迁移小体的形成不依赖于活跃的细胞运动。相反，非典型的移行性细胞增多症可能发生在活动细胞和不活动细胞中，并允许它们大量释放信息细胞内容物，作为对微生物刺激（如细菌毒素和效应物）的迅速反应。接下来，在毒素处理的小鼠中证明了毒素诱导的迁移细胞症。特别是肝窦内皮细胞（LSECs）和库普弗细胞（KCs）对艰难梭菌TcdB3易感，在体外和体内均可形成迁移细胞症。最后证明，与WT小鼠相比，在系统暴露于TcdB3时，移动性缺陷的Tspan9-/-小鼠表现出更低和延迟的免疫反应，这表明非典型移动性在毒素诱导的败血症中是突出的。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00729-1
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