红斑狼疮是一种复杂的自身免疫性疾病，给患者带来了巨大的痛苦和健康挑战。在红斑狼疮的治疗中，不断有新的药物被发现和应用。其中，霉酚酸酯作为一种抗代谢药物，在红斑狼疮的治疗中展现出了独特的优势和潜力。
一、霉酚酸酯的发现与发展
1. 霉酚酸酯的发现可以追溯到很久以前。1896 年，人们从青霉菌培养基里分离出了一个可以抑制真菌繁殖的物质，后来经过多年的研究，在 1952 年才弄清楚该物质的具体化学结构。到了 1969 年，实现了人工化学合成。然而，最初的霉酚酸酯难溶于水，在胃肠道难以被吸收，这给其临床应用带来了很大的困难。
2. 为了解决这个问题，药物化学专家们经过不懈努力，合成了霉酚酸酯跟吗啉乙醇的复合物，即吗替麦考酚酯（MMF）。这种药物相对容易被口服吸收，然后在肝脏重新分解为霉酚酸酯发挥治疗作用。经过一系列的波折，吗替麦考酚酯于 1995 年正式在世界上市，并于 1997 年在中国上市。
二、霉酚酸酯的作用机制与特点
1. 霉酚酸酯是一个抗代谢药物，具有多种重要的作用机制。它不仅可以使 B 细胞产生抗体的能力下降，从而抑制免疫系统的过度活化，还具有一个远期心血管保护机制，即抑制血管平滑肌增殖。这一特点使得霉酚酸酯在保护心血管、保护肾脏组织、减少动脉粥样硬化风险等方面具有重要作用。
2. 然而，正是由于霉酚酸酯的这种作用机制，它不能被孕妇使用。因为它可能会对胎儿的发育产生不良影响。同时，对于部分因先天性抗体缺陷而后继发了红斑狼疮的病人，使用霉酚酸酯治疗可能会导致病人的抵抗力进一步急剧下降，从而带来严重的感染风险。这也是国内不少医生在使用霉酚酸酯时需要谨慎考虑的问题。
三、霉酚酸酯在红斑狼疮治疗中的成功案例
1. 1997 年，南京军区南京总医院成功使用吗替麦考酚酯治疗了 1 例重症的顽固性红斑狼疮病友。该患者在其他医院治疗时使用了环磷酰胺冲击、硫唑嘌呤口服等治疗方法，但并发感染，血肌酐上升进入肾衰，情况十分危急。南京军区南京总医院考虑到患者严重感染，停用了所有免疫抑制剂，将激素减量到 10mg 每天，并积极进行抗菌治疗，但效果不明显。
2. 后来，医生经验性地考虑患者存在结核感染，在没有化学检验支持的情况下果断予以抗结核治疗，患者的体温逐渐恢复正常。同时，由于患者尿量明显减少，考虑存在肾功能衰竭，予以床旁血液净化支持。在这样危急的时刻，医生仍然坚定地进行了肾脏穿刺检查，证实患者不但有感染（合并结核感染），还有狼疮肾炎活动。
3. 在患者抗感染、抗结核治疗后体温正常后，南京总医院果断予以吗替麦考酚酯 1.5g 每天口服，泼尼松 30mg 每天。经过上述治疗 6 周后，患者尿量逐渐增加到 1500ml 以上，血肌酐显著下降，从而摆脱了血液净化支持治疗。追踪 8 年以上，患者情况稳定好转。
四、霉酚酸酯与环磷酰胺治疗红斑狼疮的对比研究
1. 吗替麦考酚酯治疗的成功经验鼓舞了中国医学界。2000 年，南京军区南京总医院发表了单中心的吗替麦考酚酯（MMF）与环磷酰胺（CYC）对比治疗红斑狼疮效果的报告。对一些重症的狼疮肾炎患者，采用环磷酰胺的“一月一次大剂量注射”对比口服吗替麦考酚酯，共治疗 6 个月。
2. 结果显示：尿蛋白及尿 RBC 减少超过基础值的 50%者，MMF 组分别占 69.6%及 91.3%；CYC 组分别为 47.8%和 65.2%。尿蛋白转阴和血尿消失率 MMF 组分别为 34.8%、43.5%；CYC 组则分别为 21.7%和 39.1%。做肾脏活检对比，MMF 也远远优于 CYC。
3. 2002 年，中国解放军总医院、北京协和医院、中日友好医院联合发表了多中心的前瞻性随机对照试验报告。该实验仍观察 6 个月。MMF 1.0 - 1.5g 诱导口服 3 个月后减量维持 3 个月。而 CYC 是每 2 周注射 0.6g，共 6 个月。结果是：MMF 略微优于环磷酰胺，但统计学上认为没有明显差异。
4. 这些试验的差别主要在于：南总的 MMF 剂量（1.5 - 2.0g）比北京的多中心剂量大（1.0 - 1.5g）；南总患者有肾脏病理结果，北京的多中心没有；南总的环磷酰胺是每个月一次，而北京的是每 2 周一次。实际上在 2001 年，世界著名的《新英格兰》杂志发表了“香港 - 广州”试验。该实验持续了 12 个月。一边是环磷酰胺口服 6 个月后继续 6 个月硫唑嘌呤口服，另一边是口服吗替麦考酚酯 12 个月。其结果是两者疗效没差别，但吗替麦考酚酯组的副反应更少。
五、霉酚酸酯在红斑狼疮治疗中的推荐方案
1. 综合上述试验以及目前的共识，环磷酰胺即便疗效不亚于 MMF，但其性腺损伤风险远远超过 MMF。尤其是在中国，环磷酰胺的“一月一次大剂量注射”方案明确劣于口服 MMF！而环磷酰胺的“一次低剂量但高密度给药”的性腺损伤等副反应更加突出。
2. 对于极危重症的狼疮，推荐环磷酰胺的“一次低剂量但高密度给药”方案，但病情控制后及早换为 MMF。对于一般重症狼疮首选 MMF，除非疗效不显，则再考虑环磷酰胺的“一次低剂量但高密度给药”，一旦显效，尽可能维持不超 6 个月的情况下再换为 MMF 治疗。
3. 这一推荐方案与美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟、uptodate 数据库的差别在于：强调极危重症的狼疮而言，环磷酰胺的“一次低剂量但高密度给药”方案更好。对一般重症狼疮而言，环磷酰胺的“一次低剂量但高密度给药”方案跟口服 MMF 是等同地位，而不是国际上认为的环磷酰胺的“一月一次大剂量注射”方案 = 口服 MMF = 环磷酰胺的“一次低剂量但高密度给药”方案。
六、霉酚酸酯在红斑狼疮治疗中的挑战与未来
1. 这么多年过去，中国医学界对吗替麦考酚酯的热情在消退，吗替麦考酚酯带来的感染风险越来越多的被报道，医生们开始更保守剂量使用吗替麦考酚酯。这可能与先天性免疫缺陷患者相对容易罹患红斑狼疮有关。基于这个理由，对普遍狼疮病友人群采用过低剂量并不妥当。
2. 在中国，狼疮治疗的新明星是他克莫司、利妥昔单抗等药物。然而，霉酚酸酯在红斑狼疮治疗中的地位仍然不可忽视。未来，随着对红斑狼疮发病机制的深入研究和药物研发的不断进展，我们有望找到更加安全、有效的治疗方法，为红斑狼疮患者带来更多的希望。
总之，霉酚酸酯作为红斑狼疮治疗的新选择，具有独特的优势和潜力。但在使用过程中，也需要充分考虑其感染风险等挑战，合理选择治疗方案，以提高治疗效果，减少不良反应，为红斑狼疮患者的健康保驾护航。
