村上春树曾说：“我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。”生活中，我们或许也有过类似的瞬间，突然感到岁月的重量扑面而来。
比如，有一天你站在镜子前，发现眼角悄悄爬上了几道皱纹；又或是在和孩子聊天时，孩子一句“你的故事像历史书里的内容”让你恍然惊觉，自己和青春的距离已经那么远了；爬楼梯时，你开始感到气喘吁吁，不得不扶着栏杆稍作休息；在老同学聚会上，熟悉的面孔变得陌生，谈话内容从梦想和未来变成了退休计划和健康问题。这些平凡却突兀的时刻，像一面面镜子，反射出我们无法忽视的事实——青春已然走远。
这种让人猝不及防的“瞬间变老”，学界称之为“断崖式衰老”。其实，衰老的过程不仅体现在外貌和体力的变化上，大脑的衰老同样关键。最近发表在Nature Aging上的一项研究深入探讨了大脑衰老的过程，揭示了三个关键年龄节点：57岁、70岁和78岁。这些节点分别对应代谢调节、神经元发育，以及JAK-STAT信号通路。
此外，研究发现了13种与大脑衰老密切相关的蛋白，其中Brevican（BCAN）最为突出，它不仅可能成为预测大脑衰老的潜在生物标志物，还具有药物开发的潜在价值。
研究还指出，大脑衰老并非一个平稳的过程，而是分阶段发生的。不同阶段涉及独特的生物学机制，而70岁是一个特别关键的时刻——这一阶段，大脑神经退行性疾病的风险显著增加。
10.1038/s43587-024-00753-6
“衰老蛋白”与“年轻蛋白”的识别
全球正迎来一场前所未有的“银发浪潮”。根据预测，到2050年，全球65岁及以上的老年人口将突破15亿大关！这意味着，每十个人中，就会有两位步入老年。随着年龄的增长，大脑就像一台运转多年的精密机器，逐渐面临“零件老化”和“功能退化”的困境，大脑衰老已经成为老龄化社会中最为突出的难题之一。那么，我们该如何面对这个日益严峻的挑战呢？
为了准确地评估大脑的衰老状况，在这项研究中，研究者们开发了一种“多模态大脑年龄模型”。简单来说，这个模型能够根据脑影像数据预测出 “大脑年龄”，并通过与实际年龄的对比，计算出一个“大脑年龄差”（BAG）。
随后，他们从脑影像中提取了1,705项数据指标（也称IDP），这些指标涉及脑结构、体积、皮层厚度等，全面反映了大脑的生理状态和功能变化。最终共筛选出10,949名健康个体，作为研究对象。
基于多模态脑成像指标（IDPs）对大脑年龄预测的效果验证
值得关注的是，大脑衰老的研究也正在进入分子层面的精细探索。研究人员进一步结合蛋白质组学，探索血浆蛋白水平变化与BAG的关联。
b: 血浆蛋白与BAG的关联程度；c：13种显著蛋白在发现集和验证集中的表现
那么，这些蛋白在大脑衰老中的“角色”有什么不同呢？研究团队发现，这些与大脑衰老密切相关的“正相关蛋白”（比如GDF15）更像是“衰老信号灯”，它们的数量增加往往与大脑退化的状态有关，比如应对压力的能力变差、组织退化加速等。而与脑年轻状态相关的“负相关蛋白”（比如BCAN）则像是“修复工程师”，它们的主要任务是帮助神经细胞修复、促进神经突起的再生。
另外，这些蛋白的“工作地点”也有所不同。“正相关蛋白”更活跃在细胞外基质和腔体中，这些地方可能更容易反映脑组织的老化痕迹。而“负相关蛋白”主要集中在突触，这个区域是神经元之间的“通讯枢纽”。因此，当突触功能受到影响时，大脑衰老的表现就会更加明显。
蛋白质功能富集分析
守护者还是破坏者？BAG相关蛋白对脑健康的“双面”角色
BAG相关蛋白在脑健康领域可谓“神秘多面手”，有些是大脑的“守护者”，而另一些则像“破坏者”。
具体来说，BCAN蛋白简直是大脑的“守护者”，它显著降低了多种脑部疾病的风险。例如，BCAN让全因痴呆（ACD）的风险下降了39%（HR=0.613，P=4.11×10-11），还把阿尔茨海默病（AD）的风险降了37%（HR=0.625，P=5.26×10-6）。
不仅如此，它还能保护我们少受中风威胁（风险降低29%，HR=0.716，P=1.01×10-6）。尤其是在10年长期风险防控中，BCAN更是表现抢眼，持续降低ACD风险（HR=0.599，P=1.16×10-7）。
如果说BCAN是脑健康的“守护者”，那么GDF15和GFAP就是“破坏大队”的主力成员。GDF15与多种脑部疾病的风险显著相关，比如：让ACD的风险上升了45%（HR=1.449, P=1.03×10-15）、AD风险升高34%（HR=1.340，P=1.36×10-5），血管性痴呆（VD）风险更是飙升76%（HR=1.763，P=5.84×10-11）。
此外，它还让焦虑和抑郁的风险分别增加了27%（HR=1.273，P=9.50×10−11）和43%（HR=1.429，P=1.56×10−20）。短期来看，GDF15甚至能在5年内迅速增加ACD风险（HR=1.739，P=1.24×10-7）。
GFAP则是一个“更狠的角色”，它与脑部疾病的风险呈现“爆炸式”关联：ACD风险翻了两倍多（HR=2.066，P=2.23×10-76），AD风险飙升139%（HR=2.393，P=1.59×10-71），VD的风险更是翻了两倍还多（HR=2.281，P=4.66×10-29）。不论是短期（5年内）还是长期（10年内），GFAP都对大脑健康构成了巨大威胁。
BCAN或是治疗大脑衰老的“潜力股”
在这种背景下，BCAN蛋白作为脑健康的“守护者”，不仅在降低脑部疾病风险方面表现突出，还可能在治疗大脑衰老上表现出一定潜力。
研究人员利用外周血单细胞RNA测序（scRNA-seq）和人脑单核RNA测序（snRNA-seq）数据以及脑结构分析，证实BAG相关蛋白，特别是BCAN，在大脑结构健康和功能维护中有着核心作用。它不仅与多个脑区的体积和功能密切相关，还可能成为脑衰老和神经退行性疾病的关键分子标志物。
BAG相关蛋白与大脑结构之间的关联
随后的孟德尔随机化（MR）分析进一步探讨了分析了BAG相关蛋白和脑衰老之间是否存在因果关系。结果发现，BCAN 水平与较低的 BAG 相关（β=−0.473，P=0.038）。然而，其他BAG相关蛋白与大脑衰老并没有表现出明显的关系。
不仅如此，研究人员还对这些BAG相关蛋白的“药物潜力”进行了评估。BCAN的表现非常出色，它被认为是一个“可药物化”的蛋白，具有中等程度的小分子药物靶向性，并且适合开发成治疗药物。这意味着，BCAN有可能成为未来治疗大脑衰老的一个重要靶点。
其实，衰老从来不是一个一成不变的过程，而是一场波涛起伏的旅程，尤其是在我们的“大脑蛋白世界”里。大脑衰老过程的复杂性不仅仅体现在单一蛋白质的作用上，还表现在大脑蛋白的动态变化上。
这项研究最后深入分析了427种与BAG相关的血浆蛋白，揭示了它们在不同年龄阶段的波动模式，并发现了一些关键年龄节点。
研究结果提示，近三分之一的血浆蛋白变化并不是简单的线性增长或下降，而是呈现出复杂的“波动模式”。其中最有意思的是Cluster 3和Cluster 4这两个“关键选手”的表现：Cluster 3的蛋白在70岁左右达到顶峰，呈现出典型的对数曲线模式，就像在舞台上完成了一次精彩的“巅峰演出”；而Cluster 4的蛋白则表现为“倒U型曲线”，在60岁左右达到峰值后逐渐回落，仿佛完成使命后悄然退场。
大脑衰老过程中血浆蛋白的波动变化
那血浆蛋白的这种非线性波动意味着什么呢？这种波动模式反映了大脑衰老过程中细胞间连接的动态变化。可以将这些蛋白视为连接大脑细胞之间的“纽带”，它们的作用是维持细胞之间的紧密联系，确保大脑内部的高效协作。
然而，随着大脑衰老的推进，这些“纽带”并非始终稳定，而是呈现出动态变化的特点：在某些阶段，它们的连接会变得更紧密，而在另一些阶段，连接可能逐渐松散。这种变化会直接影响大脑细胞之间的信息传递和协同能力，最终导致大脑功能的退化，比如记忆力减退、反应变慢等表现。
更让人惊叹的是，进一步的分析识别了大脑衰老过程中血浆蛋白水平的三个关键年龄节点：57岁、70岁和78岁。在57岁时，蛋白的变化与代谢过程相关，这可能是脑代谢功能经历重要转折的信号；到了70岁，蛋白水平的波动集中于神经发育和神经功能，这提示神经系统在这一阶段可能面临显著挑战；而78岁时，蛋白水平波动与JAK-STAT信号通路挂钩，这一通路与炎症反应密切相关，说明大脑衰老在这个阶段与炎症的关系变得更加紧密。
这些不同的年龄节点也再次提示了大脑衰老并不是一个平稳的过程，而是一个阶段性的动态变化。
血浆蛋白在不同年龄节点的生物学功能
