无敌了！就在刚刚！Nature发布了生信领域“爆炸性”消息，引千万人狂欢！

单细胞多组学技术是指结合多种不同的生物学技术，对单个细胞进行多方面的分析和研究，从而获得更全面、更准确的单细胞数据。该技术包括单细胞基因组学、单细胞转录组学、单细胞蛋白质组学、单细胞表观组学等。单细胞多组学技术的发展为我们提供了一种更加精确理解生物体内复杂的细胞类型和功能的方式，尤其是对于异质性细胞群体中少数的特殊细胞类型如干细胞或罕见癌细胞，具有非常重要的应用价值。通过融合不同技术获得的信息，单细胞多组学可以更准确地描述单个细胞在多个生命事件和过程中的状态与变化，为生命科学的研究提供更加全面和深入的视角。

ATAC-seq（Assay for Transposase accessible chromatin with high-throughput sequencing）可利用DNA转座酶结合高通量测序技术研究染色体的可进入性，可大通量分析转录因子、组蛋白修饰分子在DNA上的结合位点。将单细胞技术和ATAC-seq进行结合的scATAC-seq实现了在单细胞层面探索染色质开放性的有效方法。经典研究转录因子/蛋白复合物与DNA结合的方法是ChIP-seq，该方法虽然能够准确鉴定蛋白与DNA结合的区域，但一个实验一次只能鉴定一个转录因子/组蛋白的DNA信息，无法满足大通量研究基因转录调控的需求。而单细胞层面的scATAC-seq可以批量检测染色质的开放程度，结合生信分析鉴定转录因子结合位点，可以在DNA水平系统研究基因的转录调控。目前，多组学联合为揭示基因组功能特征提供了强有力的手段，揭示了生物学前沿的基因调控机制。

深度学习在蛋白质设计领域的应用可以加速药物研发和生物治疗等领域的研发进程。通过预测蛋白质的结构和功能，研究人员可以更快地筛选出具有潜在治疗价值的药物候选物，从而缩短药物研发周期和降低研发成本。深度学习在蛋白质设计领域的前沿背景和研究优势主要体现在技术突破、数据量增长和跨学科融合等方面。其研究优势包括提高预测准确性、创新设计能力和加速研发进程等。这些优势使得深度学习在蛋白质设计领域具有广阔的应用前景和重要的科学价值。

八大前沿课程目录

三、深度学习蛋白质设计

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课程内容

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第一天   Python编程基础

1. Python 基础

1.1Python 简介：了解Python的历史、特点和与其他编程语言的比较。

1.2安装和设置环境：安装Python，设置Python开发环境（如Anaconda、Jupyter notebook）。

1.3基本语法：数据类型（整数、浮点数、字符串、布尔值）、变量、基本运算符。

1.4控制结构：条件语句（if-else）、循环语句（for循环、while循环）。

1.5函数：定义函数、参数、返回值、作用域、递归。

1.6数据结构：列表、元组、字典、集合、操作和常用方法。

1.7文件操作：读写文件，文件与异常处理。

2. Python 进阶

2.1类和对象：面向对象编程基础，创建类，实例化对象，理解封装、继承和多态。

2.2模块和包：导入标准模块，使用第三方包，创建自定义模块和包。

2.3高级功能：列表推导式、生成器、迭代器、装饰器和匿名函数。

3. Python 在科学计算中的应用

3.1NumPy：数组创建、数组操作、数学计算、线性代数等。

3.2Matplotlib：基础图表、科学图形、图表定制。

4. 数据分析与可视化

4.1Pandas：数据结构（Series、DataFrame）、数据载入、数据清洗、数据统计、数据合并。

4.2数据可视化：使用 Matplotlib 和 Seaborn 进行高级数据可视化。

5. 蛋白质设计中的特定应用

5.1BioPython：序列处理、数据库访问、生物学数据的分析。

5.2脚本编写：自动化常见的蛋白质设计任务，如序列对比、结构预测。

5.3机器学习：使用Scikit-learn进行特征提取、模型训练、评估和优化。

6. 实战项目

61项目1：蛋白质序列数据分析，如统计特定序列的频率、可视化序列分布等。

6.2项目2：蛋白质结构预测，使用机器学习技术预测蛋白质的二级结构或功能位点。

6.3项目3：开发一个小型的蛋白质设计工具，集成数据处理、分析及可视化功能。

第二天  shell命令行操作基础

1. Shell环境简介

1.1什么是Shell：了解Shell是什么，以及它如何与操作系统交互。

1.2不同类型的Shell：Bash, Zsh, Tcsh的介绍。

1.3访问Shell：如何打开终端窗口，基础的命令行界面操作。

2. 基础命令

2.1文件系统操作：cd, ls, pwd, mkdir, rm, touch 等命令的使用。

2.2文件操作：cat, more, less, head, tail, grep, find等命令。

2.3权限和所有权：使用chmod, chown, chgrp改变文件的权限和所有权。

2.4文本处理：echo, cat, cut, sort, uniq, tr, awk, sed等工具的基本使用。

2.5归档和压缩：tar, gzip, gunzip, zip, unzip等命令。

3. Shell脚本编写

3.1创建和执行Shell脚本：如何编写一个简单的脚本并使其可执行。

3.2变量和数据类型：学习如何在脚本中定义和使用变量。

3.3流程控制：

3.4条件语句：if, else, elif, case等语句的使用。

3.5循环结构：for, while, until循环的使用。

3.6函数：如何定义和使用函数。

3.7输入和输出：处理用户输入和脚本输出。

3.8引用和转义字符：学习如何在命令行中正确使用单引号、双引号和转义字符。

4. 高级Shell编程

4.1调试Shell脚本：如何调试Shell脚本，包括设置和使用调试选项。

4.2正则表达式：基本正则表达式的应用，结合grep, sed, awk使用。

4.3环境管理：了解PATH和其他环境变量的作用和管理方法。

4.4脚本的安全性：编写安全的脚本以避免常见的安全问题。

5. 实用案例和项目

5.1数据备份脚本：创建一个自动备份你的重要文件的脚本。

5.2文件整理脚本：编写一个自动整理下载文件夹中文件的脚本。

5.3PDB文件分析脚本的编写

第三天 蛋白质设计基础: 从经典力场到深度学习

1. 如何计算蛋白质构象的能量？

a) 蛋白质可视化与编辑常用方法

i. pymol使用方法简介

ii. chimera使用方法简介

iii. pdb文件格式详解

iv. 使用python biopython、pymol等库编辑蛋白质结构

b) 分子力学、溶剂化能简介

i. 分子力学公式形式

ii. 溶剂化能的计算方法

iii. MM/PBSA方法计算结合自由能

2. 基于统计势函数的蛋白质设计方法——Rosetta

a) 统计势函数的一般定义

b) 蛋白质设计中的统计势函数

i. Rosetta统计势定义

ii. Rosetta能量函数常见项及物理意义

c) 基于Rosetta势函数的蛋白设计

i. 设计流程

ii. 实验结果

3. 蛋白-蛋白对接的强大——无先验知识的蛋白质药物设计流程

a) 蛋白-蛋白对接简介

i. 蛋白-蛋白对接的定义

ii. RifGen对接方法介绍

b) 蛋白质药物设计

i. 设计流程

ii. 实验结果

4. 深度学习强势登场——蛋白质设计模型ProteinMPNN

a) MPNN 消息传递神经网络简介

b) ProteinMPNN模型简介

i. 模型结构介绍（输入、输出、参数……）

ii. 模型使用（主编程语言Python）

c) 基于ProteinMPNN的蛋白质设计

i. 设计流程

ii. 实验结果

5. 平分秋色还是天壤之别？两种蛋白设计方法的比较

a) 深度学习模型具有更高的序列恢复率

b) 深度学习模型可实现rosetta、alphafold不可完成的设计任务

c) 深度学习模型的短板

第四天 Alphafold vs Rosettafold

1.蛋白结构预测背景介绍

2.早期蛋白质结构预测算法：从统计分析到深度残差网络

2.1 直接耦合分析和互信息计算

2.2 深度残差网络和蛋白质接触图预测

2.3 蛋白质距离矩阵预测

3. 几何约束的梯度下降法到端到端深度学习的蛋白结构预测

3.1 trrosetta和alphafold简介

3.2 端到端几何深度学习方法介绍

4. AF和AF2的差异与创新

4.1 第一代Alphafold简介

4.2 Alphafold2详解

5. Rosettafold详解

5.1 SE3网络

第五天  基于Alphafold的下游应用

1. AF2多体蛋白结构预测的关键问题与解决途径

1.1 多序列比对中序列拼接配对问题

1.2 模板匹配问题

2. 利用AF2做蛋白和多肽柔性对接

2.1蛋白质表面几何物理化学互补问题

2.3 多肽柔性/构象处理

3. 利用AF2做蛋白结构和序列新设计

3.1 trrosetta幻想设计

3.2 AF2序列和结构幻想设计

4. 利用AF2做结构聚类发现新结构和功能

4.1 alphadatabase数据库结构简介与分析

4.2 foldseek结构比对工具介绍

4.3 新结构与新功能

5. 利用AF2做多构象预测和功能发现

5.1 MSA采样聚类分析及结构预测

5.2 不同MSA可以预测构象之间的转变和功能

6. 利用AF2的部分算法模块做模型质量评估和侧链构象等

  6.1 三角机制提升蛋白质模型质量评估

6.2 局部三角机制和evoformer用于蛋白质侧链预测

第六天  蛋白质的从头生成模型

1. Rosettafold的基本架构回顾

2. 基于Rosettafold的改进

a) 有关扩散模型

b) 基于扩散模型的模型修改

3. RFdiffusion实现通用性蛋白结构生成

a) 蛋白质binder生成

b) 基于骨架结构的蛋白质结构生成

c) 蛋白质单体的从头生成

d) 多聚体蛋白的从头生成

4. ProteinGenerator实现蛋白质骨架与序列的co-design

a) 隐空间中的蛋白质序列-结构的联合分布

b) 与rfdiffusion的异同

5. Rosettafold AA实现多类生物大分子结构预测与生成

a) 加入小分子结构预测器

b) 将局部坐标系迁移到小分子结构

6. Chroma的基本构架与实现

a) 模型讲解

b) 利用chroma逼近蛋白构象空间全空间采样与生成

第七天  大语言模型在蛋白质设计中的应用及多肽设计

1. ProGEN的基本实现

a) 模型构架讲解

b) 与基于结构方法的比较

2. ProGEN的性能与改进 

3. ESM-fold的基本构架

a) ESM网络构架

b) ESMfold网络讲解

c) 与alphafold方法的对比

4. ESM-fold的性能评估

5. 基于大语言模型的蛋白质生成模型的下游应用

a) 蛋白质结构的快速预测

b) 大型蛋白复合物结构预测

6. 多肽设计与蛋白质设计的区别与联系

a) 分子结构稳定性

i. 二级结构含量

ii. 氢键网络与局部二级结构

b) 分子的功能性异同

c) 蛋白质设计方法在多肽设计面临的瓶颈

7. 多肽设计算法

a) 基于Rosetta实现多肽设计

i. Flexpepdock

ii. Anchor extension

b) 基于RF diffusion实现多肽设计

i. 参数的设定与优化方案

ii. 生成结构的评估

c) 基于alphafold 梯度下降进行多肽骨架和序列设计

d) 多肽对接算法

i. 基于Autodock 的多肽对接

ii. 基于alphafold的多肽柔性对接

iii. 其余对接算法

8. 基于多肽蛋白复合物训练的深度学习多肽设计算法

四、深度学习基因组学

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第一章 深度学习基因组学: 从深度学习到基因组学（基础知识部分）

理论讲解部分：

1. 神经网络在有监督学习中的应用

1.1 基因组学中的全连接神经网络（DNN）：介绍DNN的不同类型及其应用，例如用于预测基因表达水平，识别基因变异与疾病之间的联系。

1.2 基因组学中的卷积神经网络（CNN）：阐述CNN在基因序列分析中的广泛应用，包括识别DNA序列中的调控元件和剪接位点。

1.3 基因组学中的循环神经网络（RNN）：讨论RNN如何适用于序列数据处理，例如基因组序列的注释和基因结构预测。

1.4 神经网络的可解释性：探讨神经网络模型的工作原理及其预测结果的解释方法。

2. 无监督神经网络算法及其应用

2.1 基因组学中的自动编码器：解释自动编码器如何用于基因数据的降维、去噪和特征提取，以及如何揭示基因间的潜在联系。

 2.2 高维基因组数据的处理：介绍无监督学习方法在处理和分析高维基因组数据中的应用，包括降维技术和聚类算法。

3. Linux命令的常用操作

3.1 使用Vim编辑器：指导如何在Linux环境下使用Vim编辑器进行文本编辑，包括基本命令和高级功能。

3.2 Linux环境下的基因组数据文件管理：说明如何在Linux系统中管理基因组数据文件，涉及文件的查看、复制、移动和权限设置。

3.3 探索基因组区域：介绍如何使用命令行工具来查看和探索基因组中的特定区域。

4. Python编程基础

4.1 Python环境配置和包管理：介绍如何安装Python及其包，以及如何使用pip和conda等工具来管理Python环境。

4.2 Python中的数据结构和类型：讲解Python中常见的数据结构（如列表、字典、集合）和数据类型（如字符串、整数、浮点数）。

 5. 测序技术概述

5.1 一代测序技术：介绍一代测序技术的原理、特点及其在基因组学研究中的应用。

5.2 二代测序技术：阐述二代测序技术如何实现高通量测序，以及其在基因组学研究中的重要性。

5.3 单细胞测序技术：讲解单细胞测序技术的原理及其在基因组学研究中的应用和重要性。

实践操作部分：

6. 蛋白质大模型

6.1 蛋白质大模型的基本概念：介绍蛋白质大模型的定义和原理，以及它们在蛋白质结构预测和功能研究中的应用。

6.2 蛋白质大模型的应用：说明蛋白质大模型在蛋白质折叠、相互作用预测和药物设计中的重要作用。

6.3 蛋白质大模型的训练和优化：讨论蛋白质大模型的训练过程和优化技术，包括如何处理蛋白质数据和计算资源需求。

6.4 蛋白质大模型的可解释性与挑战：探讨蛋白质大模型在可解释性方面的挑战以及它们在实际应用中的局限性。

6. 实操：安装biopython，并使用biopython对序列进行一些基础操作

6.1 安装biopython：介绍如何在不同操作系统中安装biopython库。

6.2 使用biopython进行序列分析：通过实例演示如何使用biopython进行基因序列的读取、写入、分析和操作。

第二章: 从深度学习到基因组学（进阶部分）

理论讲解部分：

1. 实现深度神经网络

1.1 实现卷积神经网络（CNN）：阐述CNN的基本构成和运作机制，并展示如何在主流深度学习框架中构建CNN模型。

1.2 实现多层感知机（MLP）：介绍MLP的架构，包括其输入层、隐藏层和输出层的配置，以及激活函数的选用。

1.3 实现自编码器：探讨自编码器的架构和用途，包括其编码器与解码器的设计，以及在数据压缩和特征提取中的应用。

2. 实现传统机器学习算法

2.1 实现随机森林：解释随机森林算法的基本概念，包括决策树的构建和通过集成学习提升模型性能的方法。

2.2 实现支持向量机（SVM）：阐述SVM的工作原理，特别是核技巧的使用和模型参数的选取。

2.3 实现k-近邻（k-NN）算法：介绍k-NN的基本原理，包括距离度量、邻居选择和决策规则。

2.4 传统机器学习理论概览：提供传统机器学习算法的全面介绍，包括监督与无监督学习的区别、模型评估技术等。

3. 基因组学软件的实践操作

3.1 安装序列比对软件BLAST：指导用户如何在不同操作系统上安装BLAST软件。

3.2 操作序列比对软件BLAST：通过示例演示BLAST软件的使用，进行序列比对。

3.3 解析BLAST比对结果：解释BLAST比对结果的解读方法，包括比对得分和序列相似度的评估。

4. 基因组数据库的下载与应用

4.1 下载和访问NCBI基因组数据：介绍如何从NCBI数据库获取基因组数据。

4.2 编程访问基因组数据库：展示如何利用编程语言如Python查询和访问基因组数据库。

4.3 自动化下载基因组数据：讲解如何使用API和脚本自动化下载基因组数据。

5. 基因组数据结合序列分类

5.1 序列数据编码：介绍将基因序列编码为数值格式，以便机器学习模型处理。

5.2 序列数据输入到神经网络：讲解如何将编码后的序列数据输入到神经网络中。

5.3 神经网络模型的训练与预测：指导如何训练神经网络进行序列分类，包括模型优化和性能评估。

实践操作部分：

6. 实践操作：针对上述理论知识，设计相关的实验和操作练习，包括但不限于以下内容：

6.1 使用TensorFlow或PyTorch等深度学习框架实现简单的CNN和MLP模型。

 6.2 在Python环境中使用scikit-learn库实现随机森林、SVM和k-NN算法。

 6.3 完成BLAST软件的安装和使用，通过实际案例练习序列比对和结果解析。

 6.4 使用Python编写脚本，实现从NCBI数据库自动下载和查询基因组数据的功能。

6.5 开发一个简单的基因序列分类项目，从序列编码到模型训练和预测的完整过程。

第三章: 从深度学习到基因组学（宏基因组部分）

理论讲解部分：

1. 组学的介绍

1.1 宏基因、16S、宏病毒等测序手段的介绍：介绍不同测序技术在组学研究中的应用，包括宏基因组、16S rRNA基因测序和宏病毒组测序等技术的原理和特点。

1.2 宏基因组从头拼接：讲解宏基因组从头拼接的基本概念，包括从头拼接的过程、常用的拼接软件和拼接结果的评估方法。

1.3 宏基因组的质控和去宿主：介绍在宏基因组研究中如何进行数据质量控制，以及如何去除宿主基因的干扰，包括常用的质控工具和去宿主策略。

2. 组学分析软件详解

2.1 R和RStudio软件的安装与配置：详细介绍R语言和RStudio集成开发环境的安装步骤，以及如何配置R环境以优化统计分析和数据可视化的工作流程。

2.2 Origin软件的安装与高级绘图技巧：除了安装Origin软件，还将深入探讨如何利用Origin进行高级科研绘图，包括自定义图形元素、颜色方案和布局设计。

2.3 Python绘图库的高级应用：除了基础的科研绘图注意事项，还将深入介绍Python中的matplotlib、seaborn等绘图库的高级功能，以及如何创建交互式图表和动态可视化。

3. 组学研究文章精选与深度解析

3.1 组学研究文章精选：精选组学领域的前沿研究文章，进行深入分析，探讨其科学问题、研究设计和创新点。

3.2 研究方法论的探讨：对选定文章的研究方法进行深入探讨，评估其科学性和可行性，以及如何将这些方法应用到自己的研究中。

3.3 组学研究的应用前景：分析组学研究在不同领域的应用前景，包括医学、农业、环境科学等，并讨论其如何应用到自己科研中。

实践操作部分：

4. 实践操作与案例分析

4.1 宏基因组数据分析流程：通过实际案例，深入学习宏基因组数据的分析流程，包括样本准备、测序、数据处理和结果解释。

4.2 R语言和RStudio的高级应用：在基础语法学习的基础上，通过RStudio进行更高级的数据分析和绘图训练，学习如何使用R进行统计建模和机器学习。

4.3 Origin绘图的实战案例：通过具体的科研数据，实践使用Origin进行复杂图形的绘制，包括多维度数据的可视化和动态图表的制作。

4.4 Python科研绘图的综合应用：结合实际科研需求，使用Python进行综合的科研绘图实践，学习如何将多个绘图库和工具结合使用，以提高数据可视化的效果和效率。

5. 文献阅读、分析与批判性思维

5.1 精选文献的深入讲解：选取组学领域的经典和前沿文献，进行深入讲解，分析其研究背景、方法、结果和结论。

5.2 文献阅读与批判性思维：分享文献阅读的策略，培养批判性思维，学会如何评估文献的质量，识别潜在的偏见和局限性。

5.3 研究方法和技术的深入解析：对选定文献中的研究方法和技术进行深入解析，探讨其科学原理、技术细节和实际操作步骤，以及如何将这些知识应用到自己的研究中。

第四章: 从深度学习到基因组学（数理统计部分）

理论讲解部分：

1. 高维数据降维和聚类

1.1 k-means，PCA等聚类和降维技术的介绍：介绍k-means聚类算法和主成分分析（PCA）降维技术的基本原理及应用场景。

1.3 高斯混合模型等相关统计知识的详解：详细解释高斯混合模型的原理和在数据聚类中的应用。

1.4 维度灾难：讨论高维数据所带来的挑战，包括维度灾难的概念及其对数据分析的影响。

1.5 t-SNE：介绍t-SNE（t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding）技术的原理和在高维数据可视化中的应用。

2. 微生物群落相关性

2.1 网络分析概述之网络基础简介：介绍网络分析的基本概念，包括节点、边以及网络的基本性质。

2.2 网络拓扑结构-网络图的凝聚性特征：探讨网络图的结构特征，如凝聚性、中心性等，及其生物学意义。

2.3 CoNet的关联网络推断过程演示：介绍CoNet工具在推断微生物群落关联网络中的应用。

2.4 SparCc的微生物网络构建示例：详细说明SparCc如何被用于构建微生物关联网络。

2.5 SPIEC-EASI的微生物网络构建：解释SPIEC-EASI方法在微生物网络构建中的原理和步骤。

3. Motif相关荟萃介绍

3.1 手把手使用CNN实现序列中motif鉴定实现：介绍如何使用卷积神经网络（CNN）识别生物序列中的motif。

3.2 手把手使用CNN实现序列中m6A修饰鉴定实现：解释如何应用CNN在生物序列中识别m6A修饰的方法。

3.3 其他相关网络在序列中motif鉴定的实现：讨论除CNN外的其他深度学习模型在序列motif鉴定中的应用。

实践操作部分：

4. 高维数据降维和聚类的实操

4.1 实现k-means聚类和PCA降维：通过Python或R语言编写代码实现k-means聚类和PCA降维，并通过实际数据集练习这些技术。

4.2 使用t-SNE进行数据可视化：练习如何使用t-SNE技术对高维数据进行可视化表示。

5. 微生物群落相关性的网络分析实操

5.1 使用R包构建微生物关联网络：通过R语言的SpiecEasi包实践SparCc网络的构建。

5.2 网络分析软件的应用：练习使用CoNet、SPIEC-EASI等工具进行微生物群落关联网络的构建和分析。

6. Motif鉴定的实操练习

6.1 使用CNN识别生物序列中的motif：通过编程实践学习如何使用卷积神经网络模型识别序列中的motif。

6.2 实现序列中m6A修饰的鉴定：练习如何使用深度学习方法，特别是CNN，来识别和预测生物序列中的m6A修饰。

7. 该章节相关文献串讲

7.1 文献讨论会：选择与章节内容相关的重要文献，深入分析文献的方法、结果和结论。

7.2 文献阅读和总结：阅读并总结章节相关的科研文章，以加深对实际应用的理解。

第五章: 从深度学习到基因组学（前沿领域及手把手带你进行SCI论文选题写作投稿）

理论讲解部分：

1. 三维基因组学

1.1 三维基因组学研究进展：介绍三维基因组学的基本概念及其研究的历史和最新进展。

1.2 Hi-C和ChIA-PET等技术介绍：详细讲解Hi-C和ChIA-PET技术的原理、特点及其在三维基因组学中的应用。

1.3 三维基因组学及在疾病中的应用：探讨三维基因组学如何帮助理解疾病的发生发展机制。

2. 三代测序

2.1 三代测序技术的原理与特点：介绍三代测序技术的基本原理，包括其与前两代技术的不同之处及优势。

2.2 Basecalling在三代测序中的作用：讲解Basecalling的概念及其在三代测序数据处理中的重要性。

2.3 三代测序在基因组学中的应用：讲述三代测序技术如何被应用于基因组学的各个领域。

3. 论文写作与投稿

3.1 论文的选题：讨论如何根据当前科研趋势和个人研究兴趣选择合适的论文题目。

3.2 论文的写作技巧：介绍科学论文写作的基本原则和技巧，包括如何清晰地表达研究思想。

3.3 论文的规范格式：解释科研论文的标准结构和格式，以及如何正确引用文献。

3.4 如何选生物信息学投稿杂志：分享如何根据论文的研究领域和质量选择合适的杂志进行投稿。

3.5 Cover Letter的撰写：指导如何撰写Cover Letter以提高论文被接受的可能性。

3.6 学术规范和道德

6. 大模型

6.1 大模型的基本概念：介绍大模型的定义和基本原理，包括其在基因组组领域中的应用。

6.2 大模型在基因组学中的应用：说明大模型如何帮助基因组学研究，如基因注释、序列分析和复杂疾病的预测。

6.3 大模型的训练和优化：讨论大模型的训练方法和优化技术，包括如何处理大规模数据和计算资源的需求。

实践操作部分：

4. 三代测序数据分析实操

4.1 三代测序数据的预处理：介绍如何对三代测序数据进行质量控制和数据清洗。

4.2 Basecalling技术应用：介绍在三代测序数据处理中如何进行Basecalling，及其使用的软件和工具。

4.3 基因组组装与注释：讲解使用三代测序数据进行基因组组装和注释的方法和工具。

5. 论文写作与投稿实操

5.1 论文写作工具和软件的使用：介绍科研论文写作中常用的软件工具，例如文献管理软件和写作软件。

5.2 实践论文写作：实践如何撰写科学论文，包括结构安排、语言表达及图表制作等。

五、机器学习代谢组学

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第一天

A1代谢物及代谢组学的发展与应用                            

（1） 代谢生理功能；

（2） 代谢疾病；

（3） 非靶向与靶向代谢组学；

（4） 空间代谢组学与质谱成像（MSI）；

（5） 代谢流与机制研究；

（6） 代谢组学与药物和生物标志物。

A2代谢组学实验流程简介

A3色谱、质谱硬件原理

（1） 色谱分析原理；

（2） 色谱的气相、液相和固相；

（3） 色谱仪和色谱柱的选择；

（4） 质谱分析原理及动画演示；

（5） 正、负离子电离模式；

（6） 色谱质谱联用技术；

（7）LC-MS的液相系统

A4代谢物样本处理与抽提

（1）组织、血液和体液样本的提取流程与注意事项；

（2）用ACN抽提代谢物的流程与注意事项；

（3）样本及代谢物的运输与保存问题；

第二天

B1代谢通路及代谢数据库

（1） 几种经典代谢通路简介；

（2） 能量代谢通路；

（3） 三大常见代谢物库：HMDB、METLIN和KEGG;

（4） 代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench和Metabolights.

B2 LC-MS数据质控与搜库

（1）LC-MS实验过程中QC样本的设置方法；

（2）LC-MS上机过程的数据质控监测和分析；

（3） 代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件；

（4）XCMS软件数据转换与提峰；

B3 R软件基础

（1）R和Rstudio的安装；

（2）Rstudio的界面配置；

（3）R的基本数据结构和语法；

（4）下载与加载包；

（5）函数调用和debug；

B4 ggplot2

（1）安装并使用ggplot2

（2）ggplot2的画图哲学；

（3）ggplot2的配色系统；

（4）ggplot2画组合图和火山图；

B5 学习资源分享

（1）代谢组学学习资料

（2）R语言学习资料

第三天

C1机器学习简介

（1）有监督学习与无监督学习

（2）生物信息中十大机器学习算法

C2无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用

（1）大数据处理中的降维；

（2）PCA分析作图；

（3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与SOM

（4）热图和hcluster图的R语言实现；

C3一组代谢组学数据的降维与聚类分析的R演练

(1)数据解析；

(2)演练与操作；

C4有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用

（1）数据用PCA降维处理后仍然无法找到差异怎么办？

（2）PLS-DA找出最可能影响差异的代谢物；

（3）VIP score和coef的意义及选择；

（4）分类算法：支持向量机，随机森林

C5一组代谢组学数据的分类算法实现的R演练

(1)数据解读；

(2)演练与操作；

第四天

D1代谢组学数据清洗与R语言进阶

（1）代谢组学中的t、fold-change和响应值；

（2）数据清洗流程；

（3）R语言tidyverse

（4）R语言正则表达式；

（5）代谢组学数据过滤；

（6）代谢组学数据Scaling原理与R实现；

（7）代谢组学数据的Normalization；

（8）代谢组学数据清洗演练；

D2在线代谢组分析网页Metaboanalyst操作

（1）用R将数据清洗成网页需要的格式；

（2）独立组、配对组和多组的数据格式问题；

（3）Metaboanalyst的pipeline和注意事项；

（4）Metaboanalyst的结果查看和导出；

（5）Metaboanalyst的数据编辑；

（6）全流程演练与操作

第五天

E1机器学习与代谢组学顶刊解读（2-3篇）；

（1）代谢组学和机器学习算法预测中国2型糖尿病的未来发展；

（2）机器学习与代谢组学相结合，为胃癌诊断和预后指明方向

（3）1-2篇代谢组学与转录组学和蛋白组学结合的文献。

E2文献数据分析部分复现（1篇）

（1）文献深度解读；

（2）实操：从原始数据下载到图片复现；

（3）学员实操。

六、CRISPR-Cas9基因编辑技术

向下划动查看全部内容

第一天课程内容

一．基因编辑工具介绍

1.正本清源：基因编辑和转基因

2.基因编辑工具先驱-ZFNs和TALENs

3.CRISPR系统家族介绍

4.CRISPR-Cas9的工作原理

5.CRISPR-Cas9介导基因敲除与敲入

6.CRISPR-Cas12、13的工作原理

7.如何选择合适的CRISPR系统？

8.基因克隆相关技术简介

9.Snapgene软件使用实操

第二天课程内容

1.CRISPR-Cas9系统敲除载体构建实操

a)sgRNA设计相关注意事项

b)辅助工具推荐

c)常规的构建方案

d)测序原理简介

e)测序数据分析

2.多基因编辑原理

3.多基因编辑载体构建实操

4.CRISPRa/CRISPRi（基因激活与基因抑制）

a)dCas9-PVPR系统介绍

b)dCas9-VP64/GI/SAM基因激活系统介绍

c)基因编辑招募系统介绍（Suntag/Moontag）

5.CRISPR系统的‘另类’应用

第三天课程内容

1.CBE系统的原理及其应用

a)CBE系统进化过程总结

b)基因组CBE编辑（植物育种/基因功能研究/临床治疗）

c)细胞器CBE编辑工具介绍

d)CBE系统的脱靶效应

e)新型CBE系统

2.ABE系统的原理及其应用

a)PACE和PANCE人工定向蛋白进化系统介绍及其他常规的蛋白进化技术

b)大肠杆菌正交进化系统

c)ABE系统的进化过程总结

d)ABE系统的‘另类’应用（基因失活/跳剪/介导C编辑）

3.双碱基编辑系统

a)SWISS/STEME/A&C-BEmax/SPACE/ACBE

b)双碱基编辑系统改造总结

4.其他类型的碱基编辑系统

a)糖基化酶介导碱基编辑

b)CGBE、AYBE、gGBE、TSBE

第四天课程内容

1.报告系统

2.原生质体制备与应用实操

3.细胞与基因编辑工具优化实操

4.RNA编辑系统

5.PE系统的原理

a)PE介导精准编辑

b)编辑效率的影响因素（骨架二级结构/PBS长度/RTT模板）

c)双pegRNA的原理及其应用（基因组大片段插入）

d)基因组大片段删除

第五天内容

1.PE系统的优化案例

2.PE系统的构建实操

a)引物设计工具的应用

b)载体构建实操

3.慢病毒包装与递送

4.其他递送系统

5.伦理与安全