2022年1月7日，在美国巴尔的摩市，开展了一场特殊的心脏移植手术。一名57岁患有晚期心脏病的男子接受全球首例转基因猪心脏移植手术。
▲图一：来源:CBSnews.https://www.cbsnews.com/news/heart-transplant-pig-human-patient
1月10日，也就是移植三天后，该男子心脏功能良好，精神状态良好。
▲图二：来源:CBSnews.https://www.cbsnews.com/news/heart-transplant-pig-human-patient
据报道，该患者已于1月13日脱离ECMO，并从14日开始下地走路。虽然此时判断异种移植手术是否会取得最终的成功还为时尚早，但是这次器官移植手术已经是人类器官移植史上的一个突破。因其首次表明，转基因动物的心脏在人体内可以像人类心脏一样发挥作用，而不会立即让人体产生排异反应。这让人们离解决器官短缺危机又近了一步。
在人们为患者术后良好的情况欢呼雀跃时，很少有人注意到为此次手术做出巨大贡献的“供体猪”。实际上，本次手术的供体转基因猪相关技术，正是基于2017年和2020年分别发表在Science和Nature上的两个基因编辑猪的相关研究[1-2]。值得注意的是，这两个研究的通讯作者都是华裔科学家杨璐菡，而其所用于基因编辑猪都是“巴马小型猪”。
▲图三：杨璐菡 来源：百度百科
▲图四：2017年应用于失活PERV研究的巴马小型猪。A：敲除了内源性逆转录病毒（PERV）的巴马小型猪（出生第2天）。B：检测不同0-100日龄的基因缺失猪，证明PERV基因完全敲除。
▲图五：2020年，进一步人源化改造（PERVKO·3KO·9TG ）的基因编辑巴马小型猪诞生。
巴马小型猪来源于巴马香猪。原产于广西西部巴马、磅屿和田东一带。1987年，广西大学(原广西农学院)从广西巴马县将2头公猪、14头母猪作为零世代、原始基础群引入原广西农学院畜牧试验站内，采用闭锁纯繁近交方式进行实验用小型猪的选育。使其生物学特性明确，遗传稳定。1994年定名为广西巴马小型猪。
巴马小型猪是应用较广泛的实验用猪。它生物学特性明确，基因组信息清晰。从遗传学角度，它遗传稳定，近交耐受好(达0.33，2007年统计），遗传纯度高，敏感性强，反应性一致，重复性好。能为实验结果提供清晰的遗传背景和数据保障。
另外它体型小，12月龄小型猪体重在30-40kg，繁殖性能高，耐粗饲，对饲养成本和饲养场地大小的要求低。性情温顺安静，方便实验操作。而且手术后愈合快，抗感染性强，现已被用作多种实验动物模型。在心血管系统研究、内分泌系统研究、口腔学科、药物学研究、外科学、肿瘤学、皮肤烧伤、异种器官移植、新药评价等方面都发挥着重要作用。
随着基因编辑技术的发展，异种移植成为可能。非人灵长类动物虽然和人基因相似度高，但是繁殖周期太长而且饲养成本高难以推广，而猪不仅和人有84%的基因相似度，其器官形态和人类也相似，而且其繁殖能力强，繁殖周期短。是较为理想的供体来源。在经历了狒狒、山羊、兔子、狗等一系列尝试失败之后，猪尤其成为重点研究对象。而集众多科研优势于一身的巴马小型猪更是该领域不可或缺的一员。
▲图七：2017年基因编辑巴马小型猪登上science封面。
国内，2021年12月在核心期刊《器官移植》上发表了一篇文章《多基因编辑猪-猴心脏、肝脏、肾脏移植临床前研究初步报道》[3]。研究人员把巴马小型猪经过敲除相关病毒和主要异种抗原基因，同时经过转入9种人源化基因用于抑制补体活化、调节凝血紊乱、抗炎抗吞噬。以这种基因编辑过的巴马小型猪作为供体，获取其心脏、肝脏和肾脏，分别移植给3只恒河猴受体，建立了猪-猴异种器官移植临床前研究模型。
▲图八：猪-猴异种器官移植临床前研究模型图示。来源：参考文献［3］
手术过程顺利，术后动物状态良好，各移植器官血流恢复后均显示颜色红润、质地柔软、血流灌注状态良好 。其中，移植心脏即刻复跳，搏动规律有力；移植肝脏有金黄色的胆汁从胆管流出；移植肾脏可见尿液从输尿管中流出。
▲图九：接受器官移植后的恒河猴及移植的器官状态。来源：参考文献［3］
虽然最终3只接受心脏、肝脏和肾脏移植的恒河猴分别只存活7 d、 26 d 和 1 d 。但是本次手术依然为后期进一步的临床研究积累了丰富经验，并提供了重要的数据支撑。而且本研究中，肝脏移植猴的生存时间突破了猪-猴辅助性肝脏移植国际同类术式最长存活时间记录。
巴马小型猪在最新的国内外器官移植应用中发挥了巨大作用，推进了器官移植往前迈出重要一步。作为巴马小型猪原产地的广西，是实验动物资源丰富的地区。食蟹猴、小型猪、树鼩等实验动物资源丰富。未来一定会在医疗健康领域发挥更大的价值，为人类健康事业作出更大贡献。广西华仁集团作为广西医疗健康领域的一员，也将致力于推动实验动物资源更加高效的发展和利用。
参考文献:
[1] Dong, Niu, Hong-Jiang, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9.[J]. Science (New York, N.Y.), 2017.
[2] Yue Y , Xu W , Kan Y , et al. Extensive germline genome engineering in pigs[J]. Nature Biomedical Engineering, 2020:1-10.
[3] 张玄, 王琳, 张洪涛,等. 多基因编辑猪-猴心脏,肝脏,肾脏移植临床前研究初步报道[J]. 器官移植, 2021, 12(1):6.
声明｜1. 本账号中的原创文章可留言申请授权，本文内容可能包含购买的版权图片，转载请谨慎。
2. 本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，未进行商业用途，仅供读者参考。
3. 本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题，请联系我们及时处理删除。
作者 | 申 果
审核 | 彭鱼雁
排版 | 李尖尖
点击分享、收藏、在看、点赞鼓励一下小编吧~
