长久以来，人长期造血干细胞是如何感知信号？如何在随后转化为具有活性的造血干细胞？最新研究发现，溶酶体是复杂的营养感应和信号中心，且由转录因子EB（TFEB）调节，可平衡激活人长期造血干细胞和调控其细胞系定型所需的分解代谢和合成代谢过程。
人长期造血干细胞（LT-HSC）位于造血系统的顶端，用于满足巨大的日常造血需求（每天约1011个细胞），同时维持干细胞池的终身活性，目前广泛认为这种分级结构可维持LT-HSC的稳态和未分化状态。LT-HSC仅在微环境信号下激活，产生可高度增殖但寿命较短的细胞，包括短期造血干细胞和祖细胞。当LT-HSC细胞接收到退出休眠状态的信号时，将会响应并调整代谢和营养吸收，以满足体内细胞生长和分化的生物能量需求。
▲图1：TFEB-MYC两点调控溶酶体活性，从而影响造血干细胞的代谢及合成
信号传递和营养吸收依赖于嵌入质膜的蛋白质，包括mTORC1、AMPK、GSK3和一些炎症小体等。这些蛋白质可通过内吞作用在溶酶体中降解，溶酶体不仅是降解的场所，还是信号复合物组装的信号中心。这些信号整合并促进不同信号之间的交互，最终实现自噬、细胞生长、膜修复和杀灭微生物等反应。在细胞系模型和组织中，这些的溶酶体的作用已有很大程度的研究，但它们在干细胞方面的研究还有待进一步发现。
TFEB可以通过内吞、自噬和溶酶体发生基因的转录激活来感知和响应，包括营养饥饿或线粒体损伤[2]。由于有高度的结合序列同源性，TFEB和MYC似乎会竞争结合相同的染色质区域，同时MYC可以调节多方面的代谢水平，并通过平衡自我更新和分化速率在小鼠HSC中发挥一定作用。研究人员发现MYC-TFEB介导的溶酶体活性可调控、平衡合成及分解代谢的过程，最终调控人LT-HSC。
此次研究确定了一种基于细胞器的干细胞分化模型，其中TFEB和MYC能够平衡溶酶体的活性，以调节人LT-HSC的自我更新和分化特性。在稳态环境中，TFEB诱导LT-HSC中的溶酶体流动，从而维持稳态、保持自我更新并控制消耗。这些效应与膜受体内的溶酶体降解有关，表明TFEB在协调LT-HSC如何感知环境变化、启动分化和细胞系定型。
▲图2：TFEB介导的内溶酶体对TFEB、MYC和LAMP1进行共聚焦分析
此次研究还发现了一种新机制，即TFEB诱导的溶酶体通过外部感应机制（包括信号和营养吸收受体）内吞运输而进行溶酶体降解，使LT-HSC维持着不活跃的状态。在LT-HSC中，抑制TFEB及其下游溶酶体对TfR1的降解是红系细胞定型所必需的。转录组学分析表明，在LT-HSC中，mTOR途径上游的IGF1R（胰岛素受体）等其他膜受体也会发生溶酶体降解，这一发现与观察到的神经干细胞EGFR降解一致。
此外，TFEB-MYC介导的溶酶体二元调控很可能与其他组织特异性成体干细胞（如神经干细胞和肌肉干细胞）相关，这些干细胞长期处于低活跃状态。本研究揭示了溶酶体的转录控制及其在造血干细胞调节中的关键作用，为再生医学开辟了新的探索途径。
参考文献：
[1]Laura Garcı´a-Prat, et al. TFEB-mediated endolysosomal activity controls human hematopoietic stem cell fate. Cell Stem Cell, 2021.
[2] MEDINA D L, DI PAOLA S, PELUSO I, et al., 2015b. Lysosomal calcium signalling regulates autophagy through calcineurin and TFEB[J]. Nat Cell Biol, 17(3): 288-299.
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作者 | 黄歆怡
审核 | 彭鱼雁
排版 | 李尖尖
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