来源：丁香学术
2024 年 8 月，北京大学博雅讲席教授、北京大学干细胞研究中心主任、清华大学-北京大学生命科学联合中心高级研究员、昌平实验室领衔科学家邓宏魁教授被授予未来科学大奖「生命科学奖」，以表彰其在细胞重编程、干细胞及再生医学领域作出的卓越贡献。
2024 年 9 月，国际顶尖学术期刊 Cell 上刊登了一篇在治疗 1 型糖尿病领域具有重大突破意义的文章，即使用邓宏魁教授团队研发的化学重编程诱导多能干细胞（CiPSCs）制备的胰岛移植入诊断有 1 型糖尿病的患者体内。目前该病例已摆脱胰岛素依赖，各项诊断指标逐渐恢复至正常水平。该研究展现了多能干细胞在临床应用上的宏景，也为糖尿病治疗及器官移植提供了宝贵的新思路。
第一篇
南开大学/天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队 & 北京大学/昌平实验室邓宏魁团队 & 杭州瑞普晨创科技有限公司相关研究人员，发表论文题为：Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient
标题：化学诱导多能干细胞来源的胰岛移植于 1 型糖尿病患者腹直肌前鞘下
期刊：Cell
发表日期：2024 年 9 月
主要发现：
从患者体内提取的脂肪间充质基质细胞（ADSCs）经邓宏魁团队先前发表的化学重编程方法产生自体特异性化学诱导多能干细胞（CiPSCs），再通过之前优化的实验方案在体外分化为分泌胰岛素的胰岛样细胞。
选取的 CiPSC-胰岛不仅在形态大小上与人胰岛一致，并在细胞组成及整体基因表达谱上与天然细胞相似。
在临床试验之前，患者的 CiPSC-胰岛在免疫缺陷小鼠及非人灵长类动物中进行了移植实验，所有移植小鼠和猴子均未观察到肿瘤形成或主要器官异常的证据。
最终符合释放标准的 CiPSC-胰岛在超声引导下被注射移植到患者腹直肌前鞘。该名患者在 2012 年被诊断患有 1 型糖尿病（T1D），并因隐源性肝硬化分别在 2014 年和 2016 年进行了肝移植并定期接受免疫抑制治疗。她于 2017 年接受全胰腺移植但 1 年后因严重血栓性并发症而切除移植物。
至文章发表日期，研究团队对该患者进行了 1 年时间的跟踪随访。该患者在移植 CiPSC-胰岛 75 日起不需要胰岛素治疗，其空腹血糖（FBG）保持在糖尿病诊断阈值以下。在移植后第 4 个月时，目标血糖范围的达标时间（TIR）从基线值的 43.18% 提升至 96.21%，并在移植后第 8 个月时超过 98%。同时，糖化血红蛋白（HbA1c）也达到了非糖尿病诊断指标。此外，该患者未出现移植相关异常情况的迹象。
结论：该研究探讨了将 CiPSCs 来源的胰岛移植到 T1D 患者腹部前直肌鞘下的可行性。研究显示，这种移植方法能够有效改善患者的血糖控制，并减少外源性胰岛素的需求。1 年期临床数据表明该名患者无移植相关异常。但仍需进一步研究以验证其长期效果和安全性。
第二篇
北京大学邓宏魁团队及赵东宇团队，发表论文题为：The efficient generation of functional human hepatocytes from chemically induced pluripotent stem cells
标题：用化学诱导多能干细胞高效生成功能性人类肝细胞
期刊：Cell Proliferation
发表日期：2024 年 2 月
主要发现：
该研究首先通过模拟肝母细胞的两阶段发育，从化学诱导多能干细胞（hCiPSCs）生成具有高纯度和关键肝特性的肝祖细胞（hiHPCs）。
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，在两阶段分化过程中，代表性肝系谱调节因子的表达水平逐渐上调，其中一些驱动基因促进了肝母细胞从第 3 阶段到第 4 阶段肝脏特性的增强。
功能富集分析显示，第 4 阶段上调的基因主要参与肝脏代谢过程，而下调的基因主要与其他谱系的细胞命运调控相关。
第 3 和第 4 阶段的 hCiPSCs 来源的肝母细胞转录组进一步与胚胎受孕后第 4 到 17 周（PCW）和 Carnegie 阶段（CS）12 到 16 的肝细胞进行比较。结果显示 hCiPSCs 来源的肝母细胞与人类胎肝细胞（hFLCs）在阶段特异性转录组上具有相似性并在单细胞水平上共享核心调控基因组。
在肝细胞成熟培养基诱导下，hCiPSC 来源的 hiHPCs 可进一步分化为具备成熟功能的肝细胞（hiHEPs），在基因表达和肝功能方面与成熟的人肝细胞相似。
结论：该研究在体外模拟了肝母细胞的两阶段发育，并建立了从 hCiPSCs 生成 hiHPCs 的分化方案。scRNA-seq 显示 hCiPSC 来源的肝母细胞与人类胎肝细胞在阶段特异性转录组上的相似性。此外，这些 hiHPCs 可以进一步分化为具备成熟功能的 hiHEPs，具有显著的临床应用潜力。
第三篇
北京大学邓宏魁团队、李程团队 & 中国科学院杭州医学研究所杜媛媛，发表论文题为：Remodeling ceramide homeostasis promotes functional maturation of human pluripotent stem cell-derived b cells
标题：重塑神经酰胺稳态促进人类多能干细胞来源的 β 细胞功能成熟
期刊：Cell Stem Cell
发表日期：2024 年 6 月
主要发现：
免疫缺陷小鼠在移植人类多能干细胞来源的胰岛（hPSC-胰岛）8 周后，其血浆中的人 C 肽水平达到峰值而后进入平台期，并对葡萄糖刺激有反应。此外，免疫荧光染色显示 hPSC-β 细胞共同表达 C 肽、UCN3 和 MAFA。因此，移植后的前 8 周是 hPSC-β 细胞在体内成熟的关键时期。
通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和单细胞可及染色质转座酶测序（scATAC-seq）技术对移植后前 8 周 hPSC-β 细胞的分析显示，不同类型细胞的基因表达和染色质可及性逐渐根据细胞类型变得不同，表明成熟后细胞特性显著分化。
在 hPSC-β 细胞成熟过程中，上调的基因富集于激素水平调节、蛋白质运输和分泌过程；超过 80% 的差异表达基因（DEGs）被下调，其中大多数基因表现出染色质可及性降低。
hPSC-β 细胞成熟过程中出现四种不同基因表达模式。主要生物过程分析显示，hPSC-β 细胞的成熟起始于代谢适应，其后获得成熟的细胞功能，最终实现更具有特异性的转录组。
hPSC-β 细胞的成熟过程中，核心调控回路与其脂质代谢密切相关，证实了脂质稳态在 β 细胞成熟过程中的重要性。
通过单细胞多组学分析检测到的成熟主导因子中识别出小分子 TH34，可在体外促进 hPSC-β 细胞的成熟。分析显示 TH34 通过减少细胞内神经酰胺改善 hPSC-β 细胞功能。
结论：该研究通过单细胞多组学分析来解码移植后 hPSC-β 细胞的成熟过程，强调了神经酰胺稳态在其中的重要性，并通过靶向功能成熟中的上游调节因子预测小分子以改善 hPSC-β 细胞的功能。
第四篇
北京大学邓宏魁团队及赵东宇团队，发表论文题为：An effective pharmacological hydrogel induces optic nerve repair and improves visual function
标题：一种有效的药物水凝胶诱导视神经修复并改善视觉功能
期刊：Science China Life Sciences
发表日期：2024 年 3 月
主要发现：
3BDO 和曲古抑菌素 A（TSA）是有效的小分子组合，可用于体外再生皮层和视网膜神经元的轴突。
单次玻璃体内注射载有小分子的药物水凝胶能够在视神经损伤后诱导视网膜神经节细胞（RGCs）的轴突再生。
玻璃体内注射 3T 水凝胶在视网膜中未引起任何明显副作用，以证明其在体内应用的安全性。
单次玻璃体内注射 3T 水凝胶可在视神经损伤后诱导轴突再生，并促进 RGCs 的存活。
RGCs 的轴突再生和存活是通过激活 mTOR 信号通路和增强乙酰化启动的，表明了信号传导和表观遗传调控对视神经修复具有协同作用。
单次注射 3BDO 和 TSA 不仅保障 RGC 存活、轴突存在和视神经向大脑的中枢投射，还可改善老年青光眼小鼠的视网膜神经回路功能和视觉表现。
结论：该文章展示了一种有效的水凝胶系统，其中包含小分子组合 3BDO 和 TSA 可有效诱导视神经修复，为开发治疗不可逆眼病的药物方法奠定基础。
第五篇
北京大学邓宏魁团队及白云团队，发表论文题为：Identification and validation of tumor-specific T cell receptors from tumor infiltrating lymphocytes using tumor organoid co-cultures
标题：通过肿瘤类器官共培养技术，从肿瘤浸润淋巴细胞中鉴定和验证肿瘤特异性 T 细胞受体
期刊：Cancer Immunology, Immunotherapy
发表日期：2024 年 7 月
主要发现：
患者来源的类器官（PDO）可重现原始肿瘤组织的组织学和遗传特征。
肿瘤特异性 T 细胞主要存在于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，并且在不同结直肠癌患者中表现出巨大的异质性。
体外反复刺激 PDO 获得的富集肿瘤浸润淋巴细胞（oeT），通过检测其 CD137 表达和 IFN-γ 的分泌发现，该细胞对自体肿瘤 PDO 产生特异性反应。
根据 CD137 表达分离肿瘤特异性 T 细胞，并通过单细胞 RT-PCR 分析鉴定其肿瘤特异性 T 细胞受体（TCRs）。随后通过将 TCRs 转移到初级外周血 T 细胞中表明了其特异性细胞毒性。
在 oeT 细胞中识别的 TCRs 具备足够的能力，使 T 细胞受体工程化 T 细胞（TCR-Ts）获得肿瘤靶向能力。
结论：该研究开发了一种共培养系统，即通过将肿瘤类器官与自体 TILs 共培养，可高效扩增肿瘤特异性 T 细胞，随后分离其 TCRs 并转移至外周 T 细胞生成肿瘤特异性 TCR-Ts。TCR-T 细胞展示了针对自体肿瘤细胞的特异性反应和细胞毒性。这一策略提供了一种快速在体外识别肿瘤特异性 TCRs 的方法，可能成为个性化 TCR-T 疗法未来临床应用的潜在策略。
第六篇
北京大学邓宏魁团队及王承艳团队，发表论文题为：Generation of dual-attribute iTNK cells from hPSCs for cancer immunotherapy
标题：从人类多能干细胞生成双属性 iTNK 细胞用于癌症免疫疗法
期刊：Cell Reports Methods
发表日期：2024 年 9 月
主要发现：
通过先前发表的方案利用化学物质在 3D 和 2D 系统中进行连续的中胚层诱导和造血诱导，造血祖细胞（HPCs）被生成并富集以诱导 T 细胞系的产生。
通过逐步诱导，HPCs 成功生成了 T-NK（iTNK）细胞。这类细胞同时表达 CD8+ T 细胞和 NK 细胞的特征基因。
来源于 hPSC 的 T 系细胞和 iTNK 细胞都展现出多样化的 TCR 库，并在刺激和杀伤过程中释放高水平的多种细胞毒性介质。
iTNK 细胞可以通过 T 细胞激活剂和细胞内信号通路激活剂被激活，从而释放大量多种细胞毒性介质。
在 iTNK 细胞注射 3 天后，NPG 小鼠血液中检测到穿孔素、颗粒溶素和 IFN-γ 的释放，并观察到 iTNK 细胞浸润到肿瘤、肝脏、肺和脾中，表明了 iTNK 细胞的体内功能。
结论：这项研究成功从人类多能干细胞（hPSCs）生成双属性诱导 iTNK 细胞。iTNK 细胞释放细胞毒性介质，对多种肿瘤细胞系表现出细胞毒性，并在体内抑制肿瘤生长。通过利用适应性和先天性免疫反应，hPSCs 来源的 iTNK 细胞为癌症免疫治疗提供了极具前景的策略。
第七篇
西南医科大学谢冰清团队 & 北京大学邓宏魁团队 & 中国人民解放军总医院卢实春团队，发表论文题为：A two-step strategy to expand primary human hepatocytes in vitro with efficient metabolic and regenerative capacities
标题：用两步骤方案在体外扩增原代人类肝细胞，并有效保持其代谢和再生能力
期刊：Stem Cell Research & Therapy
发表日期：2024 年 9 月
主要发现：
该研究建立了一种含有氢化可的松的新肝扩增培养基，有效地将原代人肝细胞（PHHs）转化为增殖性的肝祖细胞样细胞（ProHPLCs）。
氢化可的松诱导的肝细胞扩增的潜在关键因素为 PPARα 信号通路和再生转录因子 XBP1、EGR1、EPAS1 和 FOS。
扩增后的 ProHPLCs 在优化的 6C 培养基中成熟，生成的 6C 培养肝细胞（6C_HHs）在分子和功能特性上与原始 PHHs 非常相似。
ProHPLCs 和 6C-HHs 在移植后均可有效地重建小鼠的肝脏，并较 PHHs 而言可提供更稳定和可靠的移植细胞来源。
结论：该文章提出了一种两步策略，首先将 PHHs 诱导为增殖状态（ProHPLCs），以确保足够的细胞数量，继而使 ProHPLCs 成熟为功能齐全的肝细胞，以保证最佳的细胞质量。这种方法为基于肝细胞的应用提供了大量种子细胞的具有前景的生产方式。
文章小结：通过整理学习邓宏魁教授在 2024 年发表的科研成果，从具体角度上学习到其在科研设计上的巧思和逻辑性，更是了解到化学重编程多能干细胞在制备更高分化的功能细胞以实现临床应用的前景，为重大疾病的治疗带来了福音。
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
