免疫治疗严重不良反应：究竟是天使的吻痕，还是上帝的眼泪？丨与你同行

免疫检查点抑制剂改变了现代肿瘤治疗的格局，在多种常见恶性肿瘤中都有广泛的应用。它确实是一件很称手的武器，输注方便，反应轻，对病人体力评分要求不高,一旦起效可持续发挥作用。但随着临床的大规模使用，它也露出了自己的獠牙。

对于G3-G4级的严重不良反应，大多来势凶猛，且预后较差。虽然发生率低，但免疫系统的风暴一旦降临，那就是摧枯拉朽之势，患者甚至有性命之虞。

大剂量激素冲击是最直接有效的方法，但依然要面对消化道溃疡、骨质疏松及真菌感染等风险。这两年参加学术会议听到的最多的一句话就是：“现在因化疗引起生命危险的病人已经很少了，但是一年总能碰到好几例免疫治疗副反应进ICU，甚至死亡的”。

是的，如果以前最让肿瘤内科医生头疼的是重度化疗骨髓抑制伴感染，现如今在长效升白针及各种神仙抗生素的加持下，我们最恐惧的还是免疫治疗严重不良反应。

提几个听着就让人头疼的名词吧，免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性结肠炎，它们的共同点都是起病没有任何征兆，或者早期症状不典型，它不是由G1、G2再慢性发展到G3、G4的，而是跨越式爆发式的到严重的G3、G4期。

我所遇到的两例重度免疫性心肌炎的患者都是突发晕厥送到急诊室，一例肌钙蛋白高达两万多，在CCU按照爆发性心肌炎抢救无效死亡。一例表现为III度房室传导阻滞，急诊装入起搏器抢救成功。

两例都没有心脏病病史，在基线期及每次治疗中都检查了心肌酶谱、BNP等相关指标排除了禁忌症。它就像一声惊雷骤然打在你的耳畔，然后天崩地裂，狂风呼啸，不给人喘息的机会。因为大多数严重的免疫治疗不良反应都在治疗的平稳阶段，所以当出现这种突然的致命事件，家属及医生常常都难以接受，埋下巨大的纠纷隐患，这也是临床医师最为头疼的原因。

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目前CSCO（中国临床肿瘤学会）基于NCCN（美国国家综合癌症网络）的CTCAE 5.0评价体系制定了更适宜中国人群的标准，根据严重程度分为G1-G5五个等级。G5代表治疗无效死亡，G3-G4就是我们讨论的免疫治疗严重不良反应，患者需要住院进一步治疗，且需要糖皮质激素的干预。G3患者需要基于风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗，G4患者则需要永久停用。需要特别指出的是，本文讨论的是G3以上的严重不良反应，它在临床发生的几率较低，大部分患者使用免疫治疗是相对安全的。

现阶段临床大部分医院对于免疫治疗不良反应的认识存在三个特点：

作为一种新兴治疗模式，目前医院医务科及药学部缺乏相应的管理，大部分与肿瘤相关的科室都被允许使用免疫治疗。对于化疗药物的使用我们有严格的管理制度，但是免疫治疗几乎是每个层级的医生都可以使用的。

但恰恰免疫治疗的使用、疗效评价和副反应观察都比化疗更为复杂。

因为免疫治疗是重新激活人自身的免疫系统去杀伤肿瘤细胞，但免疫系统一旦杀红眼，会无差别的攻击人体的正常细胞，所以免疫治疗的不良反应是多个系统都可能受累的，这一部分病人大约占比20%-30%。而多系统毒性可能是同时性，也可能是异时发生。

所以目前CSCO免疫治疗专家委员会强烈推荐对于免疫治疗相关毒性进行多学科会诊（MDT），但是很遗憾，绝大部分医院都没有相关制度。大家各自为战，很多病人的免疫治疗不良反应得不到重视和及时有效的治疗。

基于上述的现状，现在很多科室都在开展免疫治疗。胸外科、呼吸科、消化科，这些都是免疫治疗的大户。我始终相信人的精力是有限的，医生可以在一个亚专科做到极致，但不可能所有都做得好。故现阶段免疫治疗使用者热闹如过江之鲫，深有体会者寥寥无几。部分医生仍处在现学现卖的阶段，存在很大的认知匮乏和安全隐患。

这里就举我自己的一个例子吧，有一天晚上我在值夜班，我的一个病人悄摸摸的坐到我旁边，小声的问我能不能跟我反应个情况，我说当然可以。

他是个55岁左右的老爷子，确诊为肺鳞癌，目前在使用免疫联合化疗。已经抱孙子了，可以说百无禁忌。但他却难为情对我说：“最近发现自己那方面不行了，应该说是完全无法勃起。”我快速的把老爷子在用的药在脑海里过了一遍，当时真的毫无头绪。

在上级医生的提示下，第二天给患者检查了性激素和甲状腺功能。后来发现患者是一个严重的甲状腺功能减退造成的性功能障碍，在做了甲状腺激素补充治疗后症状好转。这就是免疫治疗的神奇之处，此外，我还见过免疫治疗相关重症肌无力造成眼皮抬不起来的，反复拉肚子考虑“蛋白丢失性肠病”的，这些只在教科书上读到过的诊断名称，都真真切切的发生在临床工作中。在查阅文献时都有迹可循，但是临床最开始遇到时都是丈二和尚，摸不着头脑。

我们的免疫系统是个无比复杂且精密的仪器，免疫检查点抑制剂只是干扰了其中一环的运行，但牵一发而动全身，放在每个病人身上都是千奇百怪的表现，这需要肿瘤专科医生有充分的理论基础和临床经验去鉴别和治疗，对于非常规的临床表现，更需要我们快速的处理和干预。正因为我和我的患者吃过很多类似的亏，所以我才能意识到很多医生在这方面做的不足，而这对患者来说是非常不公平的。

如果说肿瘤科医生是认知不足，那么非肿瘤专科医生对于检查点抑制剂药物那可以说是陌生了，但偏偏很多时候我们需要相关科室的会诊。

例如免疫治疗最常见的甲状腺功能紊乱，在治疗初期，大部分病人会出现甲状腺功能亢进，在内分泌科会诊时，很多大夫会按照原发性甲亢来处理，要求病人完善甲状腺超声、核素扫描等一系列检查，加重了患者的医疗支出和心理负担。

其实肿瘤科医生都知道，免疫治疗相关甲亢最后都会转化为甲减，那时候再进行处理就行，前期只需定期监测甲功即可，且合并甲功紊乱的病人可能有更好的预后。

再比如，两年前我在参加学术会议的时候，一位呼吸科的高年资医师汇报了一例特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗，可是在肿瘤科医生眼中结合病人免疫治疗的病史和CT影像一眼就能看出是免疫性肺炎。当然这个病人最后使用了激素获得很好的预后，殊途同归。但这反应了我们很多专科医师根本不知道免疫治疗相关不良反应的存在。

而指南上建议我们免疫性肺炎首先就要请呼吸科会诊，这在目前的治疗现状是十分矛盾的。因为免疫治疗的不良反应诊断没有金标准，且症状没有特异性，属于排他性诊断，所以在诊断上存在难度，再加上认知缺乏，很多医生和患者都走了弯路。

目前免疫治疗不良反应在国内的医疗现状其实不容乐观，在这里我并没有把免疫治疗当作洪水猛兽妖魔化的意思，恰恰是我用的比较多才深有体会。我也没有诋毁或者贬低同行的意图，关于免疫治疗有很多血与泪的故事相信很多医生都颇有感触。

我写这篇文章的初衷在于让大家去重视它，因为很多轻度的不良反应可能糊弄糊弄就过去了，但是对于严重的不良反应真的是突然性的，且致死性的。它的突然性在于对于不良反应我们没有相关预测的生物标志物或者模型，我们不知道哪个病人会发生，会怎么发生，且大都在治疗的早期发生，尤其是在第一次使用免疫治疗之后，让人猝不及防；而最新的文献报道，严重不良反应致死率依次是心肌炎（27.6%），肌无力（23.1%），严重皮肤不良反应(22.1%)，真实世界可能更高，远高于传统治疗模式，例如放化疗。

那我们到底还敢不敢用免疫治疗呢？

其实就跟开车一样，车是近代最有影响的发明之一，大大提高了生活的便利。但是车祸却是随着而来的梦魇，每年死于车祸的人不计其数，但是因为这个我们就不坐车了吗？显然不是的，免疫治疗无疑是跨时代的医学发现，它让很多晚期肿瘤有了维持治疗的方式，让我们把恶性肿瘤转化为像高血压、糖尿病一样的慢性病有了可能；它也让很多肿瘤的手术治疗更加有意义，在术前使用免疫治疗的病人很多切下来的手术标本都找不到肿瘤细胞，而这一部分病人可以存活更长。

它就像天使之吻一样，是馈赠给我们的礼物。但是它的严重不良反应却像上帝一样难以捉摸，上帝的一滴眼泪，落在普通人身上就是倾盆大雨，氤氲着一生的潮湿。

所幸的是，免疫检查点抑制剂不良反应相关的研究已越来越多的引起学界的重视，如何寻找免疫治疗的优势和劣势人群，很多科学家和医学家都在为之努力。

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