随着脓毒症研究的不断深入以及临床救治水平的不断提升，脓毒症的病死率呈逐年下降趋势，但由于尚缺乏对脓毒症介导的神经系统损害的有效监测，使得脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy，SAE)正不断威胁人类健康，引起严重的健康和经济负担，已被列为世界卫生组织（WHO）的卫生重点。SAE的临床表现多种多样，目前尚缺乏统一的诊断标准，科学家们也正在深入研究其诊疗方法和发病机制，以期可以帮助开发新的诊疗方案。
近日，陆军军医大学大坪医院蒋建新院士/曾灵研究员团队在Brain-X（交叉脑科学）以“Recent advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of sepsis-associated encephalopathy”为题发表的综述论文，系统论述了脓毒症相关性脑病的发病机制，诊断策略及临床治疗。
在脓毒症进展过程中，大脑不仅参与神经和免疫调节，也是易受累器官之一。SAE是脓毒症患者死亡和远期致残性认知功能障碍的高危因素，发病率为9% ~71%，并发肝､肾或多器官功能障碍的患者发生率更高。SAE核心临床特征是不能定位的弥散性脑功能障碍引起的急性和慢性认知功能障碍，主要表现为意识水平的改变，轻者注意力和警觉性降低，出现焦虑、谵妄，严重者可致昏睡、昏迷等。长期认知功能障碍包括记忆力、注意力、言语流畅性和执行功能障碍等，对幸存者生活质量影响较大。有研究发现，SAE对儿童影响尤为显著，患儿出院后可出现语言、智商、情感、适应能力等神经发育和行为障碍，特别是语言和智力发育延迟，病程中出现易激惹、休克，镇静时间较长的患儿学习和认知会受显著影响。因此，系统性阐明SAE的发病机制，诊断策略及临床治疗最新进展，对改善SAE患者远期预后、提升患者院外生存质量具有重要意义。本综述系统阐述了SAE的发病机制、诊断策略以及当前前沿的治疗策略，为未来SAE患者的临床治疗提供借鉴。
脓毒症时脑灌注和微循环的改变导致神经元缺氧和凋亡、血细胞破坏和血管内皮损伤。血脑屏障完整性的丧失使循环中的单核细胞、中性粒细胞和促炎细胞因子进入脑实质。M1型小胶质细胞(促炎)增殖、再激活，破坏中枢神经系统的稳态，神经元及突触被破坏导致神经递质系统功能障碍。
图1 SAE的病理生理学过程示意图
脓毒症时过度的免疫反应导致IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-12和IL-23等细胞因子在血清中蓄积导致血脑屏障破坏，促进炎症细胞和细胞因子渗透到脑内。大脑中的细胞因子激活星形胶质细胞和小胶质细胞，然后进一步释放细胞因子，加重血脑屏障损伤。一些入侵的T细胞激活小胶质细胞释放促炎细胞因子，进而激活星形胶质细胞释放促炎细胞因子。在此过程中，细胞因子释放呈级联增加，导致神经递质紊乱、神经元线粒体功能障碍和HMGB1 - TLR4依赖性炎症性神经元损伤。
图2 细胞因子引起SAE的病理机制示意图
目前SAE尚未有特异性的诊断方法，主要是采取排除性诊断，即在确定患者存在颅外感染的情况下，排除了大脑的直接感染、代谢性脑病、多器官功能衰竭、栓塞、药物不良反应等情况后，结合患者的临床症状和辅助检查等来进行SAE的诊断。同时，目前SAE尚无特效治疗方法，以治疗原发疾病为主。所有具有脓毒症风险的患者都应进行SAE的筛查，通过早发现、早诊断、早治疗基础脓毒症，预防SAE 的发生。目前唯一的注册临床研究是“右美托咪定辅助镇静用于预防重度炎症和脓毒症相关性脑病” ，由于研究仍在进行中，临床数据尚未披露。其余如褪黑素治疗、粪菌移植、抗氧化应激治疗等研究目前均尚未应用于临床，但这些发现为临床和动物研究提供了新的思路和方法。
陆军军医大学大坪医院蒋建新院士、曾灵研究员为本文共同通讯作者，团队王锐博士和毕万达博士为本文共同第一作者。
蒋建新院士简介
蒋建新，中国工程院院士、创伤与化学中毒全国重点实验室主任、国家973计划首席科学家、国家杰青。现任亚洲创伤学会秘书长、国务院学位委员会成员等学术职务。
在感染并发症研究领域方面，提出创伤感染病原学新理论，揭示内源性感染是危重伤并发感染的重要途径以及病原菌免疫逃逸感染机制，提出创伤脓毒症易感“创伤增敏”、分子遗传学等新机制；建立创伤感染诊治新的技术体系，实现创伤感染的预警识别与精准防治，使我国危重伤脓毒症防治水平达到国际先进水平。
曾灵研究员简介
曾灵，研究员、博士研究生导师，入选国家优青、重庆市杰青、重庆英才等，担任重庆市中青年医学卓越团队负责人。
聚焦脓毒症“细胞因子风暴触发及其继发性损害”分子机制及预警生物标志物发现，取得学术成绩：1. 揭示“细胞因子风暴”触发新机制【Sci Transl Med 2017, 第一作者；Eur J Immunol 2024, 通讯作者；Nat Microbiol 2020, 共同第一；Sci China Life Sci 2022, 共同通讯】。2. 阐释“细胞因子风暴”继发性损害的细胞与分子机制【Respir Res 2023, 通讯作者；Mol Ther 2022, 通讯作者；Cell Host & Microbe 2020, 共同第一】。 3. 发现脓毒症预警标志物，为脓毒症干预时机“前移”提供了依据【Ann Surg 2012, 第一作者；Crit Care 2015, 第一作者】。
本文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/brx2.67
Rui Wang, Wanda Bi, Siyuan Huang, Qiuju Han, Jin Deng, Zhen Wang, Ling Zeng, Jianxin Jiang. Recent advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of sepsis-associated encephalopathy. Brain-X. 2024; 2:e67. https://doi.org/10.1002/brx2.67
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