以下文章来源于中华器官移植杂志
华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所，武汉 430030
Email：nqgong@tjh.tjmu.edu.cn
【摘 要】 移植肾慢性损害(chronic allograft injury，CAI)一般在肾脏移植后的中长期阶段出现，导致移植肾脏功能逐渐下降，影响移植肾和受者的长期存活。CAI存在多种不同病因，可能相互交织，临床表现复杂，这些特点给CAI的诊断和治疗带来挑战。因此，如何有效应对CAI是肾脏移植领域中的重要临床问题。为了保护移植肾功能，提高移植肾长期存活率，中华医学会器官移植学分会发起并制订了《移植肾慢性损害临床诊疗指南(2023版)》，本指南系统总结CAI的病因、临床诊断和鉴别诊断、治疗策略、预后和随访方案，采用2009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准，制定推荐强度和证据等级，为临床诊疗全过程提供参考。
【关键词】 肾脏移植；慢性损害；临床诊疗；指南
在移植后的中长期过程中，移植肾慢性损害(chronic allograft injury，CAI)逐渐出现[1]。CAI在临床上表现为肾功能下降乃至丧失，受者出现血肌酐升高、蛋白尿、高血压等，移植肾活检组织中出现慢性移植物动脉血管病、肾小球硬化、间质纤维化及肾小管萎缩(interstitial fibrosis/tubular atrophy，IF/TA)、慢性小动脉管壁硬化及管腔狭窄等病理学改变。导致CAI的致病因素是多方面的，包括免疫学因素和非免疫学因素，例如：急/慢性细胞/抗体介导的排斥反应、供者年龄及基础疾病所致的供肾预存性病变、缺血再灌注损伤、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)肾毒性、原发性肾小球疾病复发、病毒感染、代谢性疾病、移植术后高血压等。除了以上内科相关病因外，外科因素也可能导致CAI，如移植肾动脉狭窄等。在临床实践中，内科因素是导致CAI最为常见的原因，影响也更为复杂，本指南聚焦讨论内科性的免疫学因素和非免疫学因素。由于CAI病因复杂多样，且各种损伤因素可以相互交织，具体表现既存在差异又可能相同，因此针对CAI的诊断和治疗难以设立统一标准[1-2]。本指南旨在通过总结CAI的病因、临床特征和病理学改变，在明确诊断的基础上，基于CAI的病因，提出相应的诊疗方案和预防措施，以期更好地维持移植肾功能、提高移植肾的长期存活率。
一
指南形成方法
本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE)上以中英双语注册(注册号：PREPARE⁃2023CN898)。制定过程遵循2014年《世界卫生组织指南制订手册》[3]及2016年中华医学会《制订/修订的基本方法及程序》[4]。
（一） 临床问题的遴选及确定
工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，形成临床问题。经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的17个临床问题和21条推荐意见，主要涉及病因、临床诊断、病理学、肾脏移植术后排斥反应、免疫抑制剂调整、原发性肾小球疾病复发、病毒感染、代谢性疾病、移植术后高血压、术后随访等方面。
（二） 证据检索与筛选
证据评价组按照人群、干预、对照、结局(population，intervention，comparison，outcome，PICO)的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE(PubMed)、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方知识数据服务平台和中国知网数据库(CNKI)，纳入指南、共识、系统评价和Meta分析、随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括“肾脏移植”“慢性损害”“排斥反应”“高血压”“糖尿病”和“随访”等。文献的检索时间为1980年1月到2024年1月。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。
(三) 证据分级和推荐强度分级
本指南采用了《牛津循证医学中心分级2009版》对证据质量及推荐意见强度进行分级(https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009)(表1)。
表1 英国牛津大学证据分级
与推荐意见强度分级标准
注：RCT为随机对照试验
（四） 推荐意见的形成
综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的21条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。
二
CAI的病因
推荐意见1：肾脏移植受者术后发生CAI的原因复杂，在判断病因时，推荐参考两大类因素，包括免疫学因素和非免疫学因素(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见说明：CAI的原因包括免疫学因素和非免疫学因素两大类。免疫学因素涉及细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应两大类，包含反复发生的急性(活动性)排斥反应损伤的远期影响、慢性活动性或慢性排斥反应的损伤。非免疫学因素包括供者年龄及基础疾病所致的供肾预存性病变、缺血再灌注损伤、CNI肾脏毒性、原发性肾小球疾病复发、病毒感染(BK病毒、EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒等)、代谢性疾病(糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等)、移植术后高血压等多种因素[1]。
推荐意见2：年龄、基础疾病、病毒感染、获取前肾功能及缺血时间等供者因素可导致CAI的发生，建议临床重点关注(推荐强度C，证据等级4)。
推荐意见说明：据美国2011年美国器官获取和移植网络(Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN)年报统计，65岁以上遗体捐献供肾移植受者，在移植后随访期间移植肾功能丧失的概率最高[5]。供者高血压和心血管疾病降低移植物存活率[6⁃7]。2020年OPTN/SRTR注册研究结果显示急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)供肾移植受者的移植肾功能延迟(delayed graft function，DGF)发生率较无AKI供肾移植受者更高[8]。与非糖尿病供肾移植受者相比，非糖尿病供肾移植受者DGF发生率显著增加[9]、移植物存活率和受者存活率均显著降低[10]。供者非糖尿病病程越长，死亡删失的移植肾存活率越低[11]。巨细胞病毒和EB病毒感染(供者阳性，受者阴性)，将导致术后移植肾丢失率增加[12]。器官获取前终点血肌酐≥1.5g/L是导致DGF发生的独立风险因素，而发生DGF的受者，1年和3年移植物存活率显著降低[13]。供肾冷缺血和热缺血时间越长，术后发生DGF风险越高，移植肾功能和远期存活率越差。
三
CAI的诊断和鉴别诊断
推荐意见3：建议参考以下5个临床诊断要点，包含病史、临床表现、实验室检查、影像学检查及移植肾活检病理学(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见说明：CAI受者的病史包括术后时间、移植后病情的变化过程等；临床表现主要包括尿量减少、体重增加、水肿等；CAI的实验室检查包括血肌酐水平(爬行性升高/快速升高)、蛋白尿、病原学检查、群体反应性抗体(panel reactive antibody, PRA)、供者特异性抗体(donor specific antibody, DSA)、肾小球肾炎相关抗体、细胞游离DNA、多种体液/尿液中相关分子/基因组合等；影像学检查以移植肾彩色多普勒超声检查为主，可表现为肾脏血流减少、灌注不良等，也可包含其他系统和器官(心脏、肝脏等）的影像学检查；CAI的病理学特征主要是间质纤维化/肾小管萎缩(IF/TA)，严重时出现慢性移植物动脉血管病、肾小球硬化、慢性小动脉管壁硬化及管腔狭窄等，不同病因所致的病理学改变各有特点。以上各种表现可以单独出现，也可能序贯或协同出现；程度可能隐匿、轻微，也可能严重。在诊断和鉴别诊断时，需要在活组织病理学检查的基础上，密切结合各项临床检查结果进行细致分析。CAI的病因复杂，临床和病理表现多样且轻重程度不一，给CAI的诊断和治疗带来挑战[14]。
推荐意见4：建议以导致CAI的病因诊断作为鉴别诊断的要点，诊断方法应结合临床表现、实验室检查、影像学检查及活组织病理学检查结果进行诊断(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：CAI的病因复杂，已在临床问题1和2中详细讨论。鉴别诊断主要是不同病因之间的判断，具体包括免疫学和非免疫学因素两大类。不同原因所致CAI的鉴别诊断方法包括临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查。需要注意的是部分不同病因所致CAI的实验室检查和影像学检查可能会呈现相同的结果，因此活检病理学检查在诊断和鉴别诊断中是不可缺少的。通过移植肾病理学改变的特征，有助于区分不同病因[2,14]。因此，在对CAI进行诊断和鉴别诊断时，应该将临床诊断和病理学诊断相结合，即对于不同损伤因素导致的具有类似临床表现的CAI，需要通过病理学活检进行鉴别诊断，以更好的明确病因，并指导后续治疗。
推荐意见5：建议结合病史、临床表现、治疗效果和病理学分析进行鉴别诊断(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见6：活检病理学诊断可以为CAI和急性损伤的性质及病变程度提供直接依据，推荐行移植肾穿刺活检鉴别CAI和移植肾急性损伤(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：移植肾急性损伤包括急性T淋巴细胞介导的排斥反应、活动性抗体介导的排斥反应和缺血再灌注损伤所致的急性肾小管损伤，其临床表现可能与CAI相似，都可以出现血肌酐升高、蛋白尿等。反复发生的急性损伤将导致慢性损伤，急性损伤和慢性损伤可能合并存在，二者在发病时间上也可能存在重叠。因此，鉴别CAI和急性损伤需要综合考虑多种因素。一般情况下，急性损伤可能存在诱因，细致询问病史有助于诊断。急性损伤导致的肾功能减退可能进展更快，在接受相应治疗后，恢复时间可能更短，恢复程度也可能更好[2]。
在结合临床资料的基础上，病理学诊断对鉴别CAI和移植肾脏急性损伤具有重要价值。一般而言，CAI的病理学主要表现为慢性移植物动脉血管病、肾小球硬化、IF/TA、慢性小动脉管壁硬化及狭窄等。同时，不同病因也可表现出各自的病理学特征。急性损伤的病理学表现主要包括急性T淋巴细胞介导的排斥反应(间质炎症浸润、肾小管炎和动脉内膜炎)和活动性抗体介导的排斥反应(微血管炎、动脉内膜炎和部分病例C4d阳性)，以及缺血再灌注损伤(如有效血容量下降导致的肾前性损伤)所致的急性肾小管损伤。因此，通过病理学诊断可以明确病变的性质和程度，以更准确地鉴别CAI和急性损伤，从而进一步指导后续治疗和评估预后[15]。
推荐意见7：在诊断CAI时，推荐进行活组织病理学诊断(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见8：有条件的情况下，推荐进行程序性活检，如实施程序性活检存在困难，推荐实施监视性活检，监视性活检在临床上的可操作性相对更好(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：CAI病因复杂，仅依据病史和临床资料，难以准确判断其病因及其损伤持续的时间和程度。因此，对各种因素所致的CAI，均推荐及时进行活检病理学诊断。肾脏活检病理学诊断有助于早期发现及明确致病因素，有助于判断慢性病变的程度，以指导临床医生对受者进行针对性的治疗，并协助评估预后[2,14]。
由于受者的依从性和接受程度有限，以及程序性活检固有的有创性、增加受者各类风险和增加医疗费用等缺点，在临床实践中，普遍实施程序性活检尚存在困难。但是，对高度怀疑存在CAI的受者，在出现相应的临床表现时，实施监视性活检既是必要的，也是可行的。这种监视性活检，可以依据病情，在CAI的诊断和治疗前后的短期内实施，以达到明确诊断和指导治疗的效果，有利于避免多次程序性活检的不足[16⁃18]。
推荐意见9：在诊断CAI时，各种免疫学因素和非免疫学因素所致的CAI在活组织病理学改变上存在差异，建议关注不同病因所呈现出的不同病理学特点(推荐强度C，证据等级4)。
推荐意见说明：免疫学因素所致的CAI，在活检中可见慢性活动性T淋巴细胞介导的排斥反应、慢性活动性抗体介导的排斥反应、慢性抗体介导的排斥反应等相应病理学特征。慢性活动性T淋巴细胞介导的排斥反应的主要病理学特征包括慢性移植物动脉血管病和不同程度的IF/TA，以及在IF/TA区域内持续存在的单个核炎症细胞浸润(慢性活动性或慢性抗体介导的排斥反应的病理学特征主要表现为微血管的慢性损伤，包括以肾小球基底膜增厚及双轨为特征的慢性肾小球病和肾小管周毛细血管基膜多层,同时部分病例也可见慢性移植物动脉血管病改变)。对免疫因素所致的CAI，推荐在活组织病理学诊断中依据Banff 2019标准对排斥反应相关的慢性病变予以评分，以便更精确地指导临床治疗和预后评估[14]。
非免疫学因素病因多样，包括缺血再灌注损伤、CNI肾脏毒性、各种复发和新发的肾小球疾病、病毒感染、代谢性疾病(糖尿病肾病等)和移植术后高血压等。部分非免疫学因素损伤可能缺乏特异的组织病理学表现，因此，需要在活检的基础上，紧密结合临床相应的检查结果，细致分析和明确病因。对于缺血再灌注损伤，其病理学特征为肾小管上皮细胞水肿和细胞核消失，严重者可导致肾小管上皮坏死脱落及肾小管基膜裸露。细微动脉管壁的结节样透明样变提示可能存在CNI肾脏慢性毒性损伤，需要结合受者血药浓度水平，予以综合分析。对于复发性/新发性肾小球疾病，移植肾活检是不可缺少的，需要结合光镜、免疫荧光病理和电镜进行全面分析，以对特定肾病类型予以诊断和鉴别诊断。对于多瘤病毒感染者，需要在活检组织中予以SV40T免疫组化染色，结合受者血、尿多瘤病毒检测予以综合诊断。对于糖尿病肾病受者，病理学特征表现为细小动脉硬化和肾小球结节样硬化。对于肾脏移植术后高血压受者，活检中往往可见小动脉管壁全周透明样变(硬化)，需要结合术后血压情况予以分析[19]。
总体而言，虽然导致CAI的病因是多方面的，但结合临床表现和组织活检的发现，一般能够对致病因素予以及时和明确的诊断，有利于及时采取相应的治疗措施，从而在最大程度上延缓慢性病变的进程，并有助于更准确地判断预后。
四
CAI的治疗策略
推荐意见10：排斥反应包括细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应两大类，推荐在活检病理学诊断的基础上，根据具体排斥反应的类型选择相应的治疗方案(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：反复发生的急性排斥反应或者各类慢性排斥反应均会导致CAI。慢性排斥反应包括细胞介导的和抗体介导的两大类。前者为慢性活动性T淋巴细胞介导排斥反应；后者为慢性活动性抗体介导排斥反应和慢抗体介导排斥反应。以上不同排斥反应的治疗策略，是在活检明确诊断的前提下，依据其致病机制予以针对性治疗。在本系列指南《中国肾脏移植排斥反应临床诊疗指南(2023版)》中有详细解释和说明[14,20⁃26]。
推荐意见11：推荐减少CNI药物剂量，或者停用CNI药物，替换为其他类型免疫抑制剂(推荐强度A，证据等级1b)。
推荐意见说明：降低CNI药物用量，调整至相对较低的目标水平，有助于减轻CNI药物肾毒性，但要注意可能增加排斥反应的风险[27⁃28]。对于环孢素A肾毒性引起的CAI，可以考虑将环孢素A转换为肾毒性相对较小的他克莫司[29]。
如果需要停用CNI药物，对于估算的肾小球滤过率(eGFR)>40ml/(min·1.73m2)同时尿蛋白肌酐比<500mg/g的受者，可使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi)替换CNI药物，在术后2年时mTORi组受者和移植物存活率均优于CNI组[30]。然而，另一项研究发现，从他克莫司转换为mTORi，在术后18个月时，mTORi组移植肾功能并无显著优势，同时排斥反应和感染的发生率更高[31]。此外，一项多中心、随机对照研究发现以贝拉西普为基础的免疫维持方案和以环孢素A为基础的免疫维持方案比较，在肾脏移植术后1年内，贝拉西普组受者移植肾脏功能优于环孢素A组，同时，CAI的发生率低于环孢素A组[32]。在另两项BENEFIT和BENEFIT⁃EXT临床试验中，研究者也发现贝拉西普组术后远期移植肾脏的功能优于环孢素A组，其降低新生DSA和移植前预存DSA的水平也要优于环孢素A组，但要注意术后急性排斥发生率贝拉西普组更高[33⁃38]。一项单中心回顾性研究发现，比较肾脏移植术后贝拉西普和他克莫司免疫维持方案的疗效差异，术后4年贝拉西普组移植肾脏功能优于他克莫司组，但贝拉西普组急性排斥反应发生率更高[39]。
除了以上提到的免疫抑制剂切换方案外，还有很多相关的临床研究已经发表或正在进行。在本系列指南中有专门针对免疫抑制剂的指南《肾脏移植受者免疫抑制治疗指南(2023版)》，可以进一步参考。
推荐意见12：肾脏移植术后原发性肾小球疾病复发将导致CAI，具体包括IgA肾病、局灶节段肾小球硬化、膜性肾病及C3肾小球病等，推荐根据原发性肾小球疾病的类型制定治疗方案(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：肾脏移植术后原发性肾小球疾病复发将导致CAI，影响移植肾的长期存活。具体原发性肾小球疾病的类型包括：IgA肾病、局灶节段肾小球硬化、膜性肾病、C3肾小球病等。不同原发肾病的治疗方案在本系列指南《移植肾原发性肾小球疾病复发临床诊疗指南》中有详细解释和说明，在本指南中不再重复讨论[2,40⁃41]。
推荐意见13：肾脏移植术后的病毒感染可能导致CAI，具体病毒种类包括BK病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒及EB病毒等，推荐根据所感染病毒的类型确定治疗方案(推荐强度A，证据等级1b)。
推荐意见说明：肾脏移植术后多种病毒感染都可能导致CAI，最终影响移植肾的长期存活。具体病毒感染的类型包括BK病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒及EB病毒等。不同病毒感染的治疗方案在本系列指南《中国肾脏移植受者BK多瘤病毒感染临床诊疗指南(2023版)》、《中国肾脏移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗指南(2023版)》[42]、《肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南(2023版)》、《中国肾脏移植受者丙型肝炎病毒感染临床诊疗指南(2023版)》和《中国肾脏移植受者EB病毒感染和淋巴增殖性疾病临床诊疗指南(2023版)》中有详细解释和说明，在本指南中不再重复讨论[43⁃48]。
推荐意见14：肾脏移植受者糖代谢异常或原发/新发糖尿病、高脂血症和高尿酸血症都可能导致CAI的发生，推荐根据代谢性疾病的类型确定治疗方案(推荐强度A，证据等级1a)。
推荐意见说明：肾脏移植受者糖代谢异常或原发/新发糖尿病、高脂血症和高尿酸血症都可能导致CAI。不同代谢性疾病的治疗方案在本系列指南《中国肾脏移植受者糖尿病临床诊疗指南(2023版)》、《中国肾脏移植受者血脂异常临床诊疗指南(2023版)》和《中国肾脏移植受者高尿酸血症临床诊疗指南(2023版)》中有详细解释和说明，在本指南中不再重复讨论[49⁃54]。
推荐意见15：对于≥18岁受者，建议将血压维持在<130/80mmHg的水平；对于<18岁受者，建议将血压维持在小于与相同年龄人群第90百分位的水平(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：研究发现，活体肾脏移植术后1年内，受者血压水平与移植肾存活情况密切相关[55⁃56]。但肾脏移植术后血压控制的具体标准目前尚无定论。考虑到高危人群，比如慢性肾脏疾病患者，其血压控制水平更加严格。因此，对于肾脏移植术后高血压的控制水平可参考高危人群的控制标准[2]。此外，本系列指南中有关于移植术后高血压的指南《肾脏移植受者高血压临床诊疗指南(2023版)》[57]，可以进一步参考。
推荐意见16：在治疗CAI过程中，建议可以适当选择使用辅助性药物，以期获得一定程度的肾脏保护效果(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见说明：肾脏移植术后可以选择辅助性药物进行治疗，可能有助于改善移植肾脏功能，提高移植肾脏远期存活率。辅助性药物包括治疗蛋白尿类药物、改善微循环类药物、调整凝血机制或血小板功能药物等。同时，要注意减少或避免使用可能存在肾毒性的药物。需要注意的是，不同的药物可能会以个体化的方式影响CNI类药物的血药浓度，也可能具有其他副作用。因此，建议针对不同的病因合理用药。
推荐意见17：建议监测临床指标的变化趋势(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见18：建议同时进行移植肾脏活检，结合病理改变以综合判断(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见说明：临床上对于CAI轻度、中度和重度的界定目前并无统一标准。在CAI的治疗过程中，对于受者血肌酐持续升高、eGFR持续下降或者蛋白尿持续增加未见明显好转者，需要结合活检病理学的量化评分，以进一步明确判断病变程度。
CAI的临床表现程度与病变程度往往不一致，因此在完善CAI诊断时，除了临床表现和常规的检验检查项目以外，推荐进行移植肾脏活检，一方面明确致病因素，另一方面协助判断CAI的活动性病变及其慢性病变的程度。CAI本身是多种因素的共同结局，目前对CAI病理学特征的系统分级尚未建立统一标准，但在活检基础上，结合不同病因所致的CAI各自的病理学特点，参考现有的国际肾病分级与分期标准，有助于对CAI病理学表现进行病变程度分级。比如排斥反应所致的CAI可依据Banff标准中的相应病变评分予以明确的轻、中或重的程度分级[14]；对非免疫性因素所致的非特异性IF/TA，也可以依据Banff的慢性病变评分予以分级；IgA肾病牛津分型采用的MEST分型标准可以用来预测疾病进展的风险程度[58]等。此外，不是所有病因所致CAI的病理学表现都能够进行分级。对于CAI病理学特征的系统分级，仍然需要在今后的医学实践过程中不断探索。
推荐意见19：建议移植术后关注CAI的危险因素，做到早发现、早诊断、早治疗和精准治疗，阻止或延缓其进展到中重度阶段(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见说明：临床上对于中重度CAI并无明确的分级标准。在治疗后，如果CAI未缓解，则需要结合活检和病理学分析来判断疾病的进展程度，这在临床问题15中已有明确阐述。
由于CAI病因复杂，因此，对于移植肾脏组织损伤比较轻的CAI，可以根据不同病因实施相应的治疗方案。但对于组织损伤比较重的CAI，组织的慢性损伤往往难以逆转，能够得到有效治疗的仅是急性和活动性病变，过于积极的治疗并不能增加受者的临床获益。因此，对于移植肾脏损伤，要根据不同病因导致组织损伤的特点和程度，制定适宜的治疗方案。争取做到早发现、早诊断、早治疗、精准治疗，阻止或延缓其进展到中重度CAI。
五
CAI的随访
推荐意见20：推荐受者在肾脏移植术后进行规律复查，在出现肾功能不稳定时，酌情增加随访频率(推荐强度B，证据等级2b)。
推荐意见21：建议在发现CAI后，除常规随访项目外，应针对相应病因进行相关检查(推荐强度D，证据等级5)。
推荐意见说明：肾脏移植受者术后通过规律复查，严密监测移植肾情况和受者全身情况，有利于移植肾功能的稳定和长期存活。在术后早期，移植肾功能易受多种因素影响。而随着术后时间延长，移植肾功能趋于稳定，随访间隔时间可适当延长。但是，当移植肾功能出现不稳定，或出现各种并发症及其它临床事件时，需要提高复查频率，而不能仅根据术后时间确定复查间隔[31⁃32]。具体复查频率建议肾脏移植术后1～3个月，每周复查1次；术后4～6个月，每2～3周复查1次；术后7～12月，每3～4周复查1次；术后12～24个月，每月复查1次或每季度复查2次；术后3～5年每1～2月复查1次，术后5年以上至少每个季度复查1次。对于术后移植肾功能不稳定的受者，根据病情变化及时调整复查频率[59⁃61]。
肾脏移植术后常规随访内容包括以下病史采集、实验室检查和其他检查。
1.病史采集：结合病因，了解生命体征、尿量、体重、药物使用情况(包括免疫抑制剂、降压药等)、移植肾情况、其他全身和局部相关症状(眼睑或脚踝水肿等)。
2.实验室检查：结合病因，检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、免疫抑制剂浓度、病原学(EB病毒、BK病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等)、肿瘤标志物等，必要时行尿白蛋白/肌酐比值或者24小时尿蛋白定量检测。
3.其他检查：根据受者检验和检查结果的情况，结合病因，选择相应的复查项目，例如：移植肾活检穿刺、移植肾脏彩超、自体肾脏彩超、CT/PET⁃CT/MRI、心脏彩超、心电图(ECG)、心功能检测、呼吸系统检测、消化系统检测、血液系统检测等[2,61⁃62]。
当出现CAI后，在常规随访内容基础上，都应该实施移植肾穿刺活检和病理学分析。此外，建议根据不同病因实施相应的检查。
（1）排斥反应：PRA、DSA、非人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)抗体、移植肾脏彩超、移植肾脏穿刺活检病理、电镜及多种体液/尿液中的生物标志物(细胞游离DNA、生物分子/基因组合等)等；
（2）缺血再灌注损伤：移植肾脏穿刺活组织病理学检查、多种体液/尿液/灌注液中的生物标志物等；
（3）CNI肾毒性：免疫抑制剂浓度、移植肾脏穿刺活组织病理学检查等；
（4）原发/新发肾小球疾病：移植肾脏穿刺活检病理、电镜、特异性抗体(如：血磷脂酶 A2 受体抗体等)等；
（5）BK病毒感染：血、尿BK病毒抗原/抗体/核酸，移植肾脏穿刺活组织病理学检查等；
（6）巨细胞病毒感染：血巨细胞病毒抗原/抗体/核酸、移植肾脏穿刺活检病理等；
（7）乙型肝炎病毒感染：乙肝五项、乙肝核酸、基因组变异、肝功能、肝脏影像学检查，肝脏穿刺活组织病理学检查等；
（8）EB病毒感染：血EB病毒抗原/抗体/核酸、移植肾脏穿刺活组织病理学检查、相关影像学检查等；
（9）糖代谢异常或原发/新发糖尿病：糖化血红蛋白、血糖、C肽、胰岛素、口服葡萄糖耐量试验、体重指数、移植肾脏穿刺活检病理等；
（10）高脂血症：血脂六项、血管超声、血脂相关遗传基因等；
（11）高尿酸血症：血尿酸等；
（12）移植术后高血压：24小时动态血压监测、超声心动图、移植肾脏穿刺活检病理等。
综上所述，CAI与移植肾脏的功能稳定和长期存活密切相关。本指南通过总结最常见的导致CAI的因素，提出系统的诊断、治疗和预防方案，制定推荐强度，以期为临床实践提供一定的参考，从而降低CAI发生率，促进移植肾脏的长期存活。本指南是基于现有研究证据和临床经验总结而来，存在一定局限性，随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新，一些证据等级不高的临床问题将成为未来研究的方向。
声明：信息来源于网站“中华医学期刊全文数据库”；原文刊发于《中华器官移植杂志》，2024年45卷08期：503页-512页。
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