【继续医学教育】嗜酸性肉芽肿性多血管炎与高嗜酸性粒细胞综合征的发病机制和临床表现及治疗进展比较
文摘
健康
2024-09-23 19:22
北京
作者：刘怡彤 彭敏 张婷 施举红
第一作者单位：中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科
通信作者：施举红，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重医学科
引用本文: 刘怡彤, 彭敏, 张婷, 等. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎与高嗜酸性粒细胞综合征的发病机制和临床表现及治疗进展比较[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(9): 887-895. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240229-00120.
经全国继续医学教育委员会批准，本刊开设继教专栏，每年从第1期至第10期共刊发12篇继教文章，文后附5道单选题，读者阅读后可扫描标签二维码答题，每篇可免费获得Ⅱ类继教学分0.5分，全年最多可获5分。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和高嗜酸性粒细胞综合征（HES）是具有重叠症状和异质临床表现的罕见系统性炎症疾病，常与嗜酸性粒细胞计数升高相关，往往由于诊断延迟或治疗强度不足，有较高的发病和死亡风险。两者在症状表现、实验室检测和影像学结果方面有许多相似之处，给两者的区分带来了难度。鉴于EGPA和HES的治疗方法各有不同，准确区分这两种疾病至关重要。本文通过比较EGPA和HES的发病机制、常见受累器官分布以及最新的治疗进展，旨在帮助医疗专业人员更准确地诊断患者，并为他们提供适当的治疗方案。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一组临床表现为迟发哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多和组织中嗜酸性粒细胞浸润的小血管炎，属于抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）范畴。经典的EGPA在临床上可经历3个不同的阶段：前驱期、嗜酸性粒细胞增高期和血管炎期。与其他2种AAV不同的是，EGPA患者血清ANCA阳性率较低，为30%~60% ［ 1 , 2 ］ 。且EGPA的临床表型异质性大，疾病演替并不总是按照上述阶段发生，一些患者病程阶段可以重叠；一些患者没有前驱期的典型症状；一些患者前驱期缺如，直接以嗜酸性粒细胞增高期的临床表现起病；甚至有些患者直接以血管炎期的临床表现起病 ［ 3 , 4 ］ ；一些处于前驱期或嗜酸性粒细胞增高期的患者没有血管炎的直接证据 ［ 5 ］ 。高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一组外周血嗜酸性粒细胞增高及各组织脏器嗜酸性粒细胞浸润的临床综合征 ［ 6 ］ ，诊断需排除已知原因引起的嗜酸性粒细胞增多，如寄生虫感染、药物过敏等。HES分为特发性HES（idiopathic-HES，I-HES），髓系HES（myeloid-HES，M-HES），淋巴细胞HES（lymphocytic-HES，L-HES）和家族性HES，其中M-HES与L-HES属于血液系统范畴，家族性HES是一种罕见的疾病，在连续几代人中出现病因不明的明显嗜酸性粒细胞增多 ［ 6 , 7 ］ ，在本文中均不做过多讨论。I-HES的临床表现多以相应受累脏器功能障碍为主，可从无明显临床症状，仅在常规检查中发现嗜酸性粒细胞增多，到表现为严重的脏器及组织损伤和终末器官衰竭。目前HES的诊断标准是：外周血嗜酸性粒细胞绝对计数持续≥1 500个/μl，组织嗜酸性粒细胞增多直接导致靶器官损伤和（或）功能障碍，且无继发性病因 ［ 6 ］ 。由于EGPA前驱期及嗜酸性粒细胞增高期的患者只有外周血嗜酸性粒细胞增高伴有脏器浸润，没有血管炎的证据，而I-HES的典型特征也是外周血嗜酸性粒细胞增高伴有脏器浸润，两者在临床表现、实验室检查及影像学表现有交叉重叠，将两者鉴别诊断具有挑战性。ANCA阴性且没有血管炎证据的EGPA患者是否仍被归类于血管炎，还是暂时归入I-HES，临床随访中出现血管炎证据后再划归血管炎组，是临床值得探讨的内容。因此为了完善EGPA的相关术语和分类，2017年欧洲呼吸学会和欧洲内科医学发展基金会对EGPA提出了一个全新的诊断标准 ［ 2 ］ ，将患有哮喘，外周血嗜酸性粒细胞增多和存在全身表现，没有血管炎病理证据且ANCA阴性的患者命名为伴有全身表现的高嗜酸性粒细胞性哮喘（hypereosinophilic asthma with systemic manifestations，HASM），而不是EGPA，将EGPA限定在了患有多血管炎的患者，即具有明确的血管炎证据，具有血管炎特征性临床表现如多发性单神经炎和（或）ANCA阳性，这种命名法既避免了实际上没有真正的血管炎或没有血管炎特征性临床表现的患者被纳入EGPA，也消除了“无血管炎/无多血管炎的EGPA”的替代混淆术语，但是这种命名法还没有被广泛地应用。本综述从EGPA与HES两者之间发病机制、常见受累脏器分布与临床表现及治疗新进展进行比较，目的是了解两者异同，有利于对患者进行精准诊断及合理治疗。1.EGPA发病机制：新近研究表明，ANCA阳性的EGPA患者更具有血管炎特征 ［ 1 ］ ，更容易出现周围神经、肾脏受累，皮肤紫癜，肺出血 ［ 8 , 9 , 10 ］ ；ANCA阴性的EGPA患者更具有嗜酸性粒细胞浸润的特征 ［ 11 ］ ，更容易出现肺浸润，心脏受累 ［ 8 , 9 , 10 ］ 。（1）血管炎在EGPA中的发病机制：大多数ANCA阳性的EGPA患者都具有髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体（myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）或核周型-抗中性粒细胞胞质抗体（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，P-ANCA） ［ 12 , 13 ］ 。受促炎细胞因子刺激的中性粒细胞形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET） ［ 14 ］ ，长期暴露于NET会破坏对特定自身抗原，如MPO的耐受性 ［ 15 ］ 。这些抗原通过树突状细胞呈递给CD4 +T细胞，从而产生ANCA ［ 16 ］ 。ANCA与中性粒细胞的受体结合，诱导中性粒细胞过度活化，产生细胞因子，释放活性氧和裂解酶，进一步形成NET，从而损伤血管内皮细胞 ［ 17 , 18 ］ 。（2）嗜酸性粒细胞在EGPA中的发病机制：嗜酸性粒细胞在EGPA的发病机制中起到关键作用。在EGPA的第一阶段，观察到痰液中嗜酸性粒细胞数量增加和嗜酸性粒细胞颗粒蛋白水平升高。第二阶段患者外周血和组织中嗜酸性粒细胞增多。第三阶段患者的组织病理可观察到嗜酸性粒细胞浸润、小动脉和静脉嗜酸性粒细胞血管炎以及嗜酸性粒细胞肉芽肿 ［ 19 ］ ，体现出嗜酸性粒细胞在EGPA中的核心作用 ［ 20 ］ 。EGPA患者中嗜酸性粒细胞增高的主要驱动因素是CD4 +T辅助细胞，产生IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子可促进嗜酸性粒细胞的募集，活化和凋亡延迟 ［ 21 ］ ；嗜酸性粒细胞分泌IL-25，又可增强TH2细胞因子的分泌 ［ 22 ］ 。2.HES发病机制：相关研究表明M-HES的特征是原发性髓系肿瘤中嗜酸性粒细胞的克隆扩增 ［ 23 ］ 。在>80%的病例中，由于产生FIP1L1-PDGFRA融合基因 ［ 24 ］ ，进而导致造血干细胞自主增殖，骨髓嗜酸性粒细胞增加 ［ 23 ］ 。在L-HES患者中，由于免疫表型异常的T细胞过度产生嗜酸性粒细胞生成因子，导致嗜酸性粒细胞增加 ［ 23 ］ 。而在I-HES患者中，嗜酸性粒细胞生成，凋亡和（或）活化失衡的根本原因尚不清楚，以TH2细胞等产生的IL-5促进骨髓中嗜酸性粒细胞成熟和分化被认为是I-HES中嗜酸性粒细胞的主要驱动因素。3.嗜酸性粒细胞对组织损伤作用机制：在骨髓中，造血祖细胞在转录因子如GATA-1，PU.1，c/EBP的影响下分化为成熟的嗜酸性粒细胞 ［ 20 ］ ，并在嗜酸嗜酸性粒细胞生成素（IL-3，IL-5，GM-CSF）的调节下扩增，成熟的嗜酸性粒细胞与内皮细胞相互作用，通过血管壁迁移至组织中 ［ 25 ］ 。随后通过黏附分子、趋化因子配体（CC-chemokine ligand 11），CCL24，CCL26、细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）的相互作用下，穿过气道上皮屏障浸润肺组织。嗜酸性粒细胞可通过直接细胞毒性或通过募集和激活其他炎症细胞间接导致器官特异性组织损伤；嗜酸性粒细胞的募集和活化也会导致组织纤维化 ［ 4 ， 26 ］ 、血栓形成和过敏性炎症 ［ 4 ， 20 ］ 。综上所述，嗜酸性粒细胞在I-HES和处于前驱期或嗜酸性粒细胞增多期的EGPA患者中发挥着关键作用，难以区分二者，有研究将此类患者定义为I-HES/EGPA重叠，并对患者进行随访及评估，如果患者出现疾病进展，出现典型血管炎表现后再修正最终诊断 ［ 27 ］ 。EGPA是一种多系统受累的疾病，最常见的症状是哮喘，鼻和鼻窦症状及周围神经病 ［ 1 , 2 ， 28 ］ 。经典的EGPA前驱期以哮喘和过敏性鼻-鼻窦炎为主。在经过一段时间后［平均（9.3±10.8）年］ ［ 29 ］ ，患者进入嗜酸性粒细胞增多期，特征为外周和组织嗜酸性粒细胞增多，可出现肺部浸润，胃肠道受累和嗜酸粒细胞心肌病导致的心力衰竭等表现。随后疾病进展到血管炎期，出现与血管炎相关的临床表现。但上述阶段是人为划分，不一定按顺序出现，存在重叠，如有些患者在前驱期时已有外周血嗜酸性粒细胞增高 ［ 21 ］ 。HES患者依据器官系统受累程度各不相同，症状严重程度也各不相同。首发特征是外周嗜酸性粒细胞增多 ［ 6 ］ ，常累及血液、皮肤、心血管、呼吸和神经等系统。嗜酸性粒细胞浸润是HES和EGPA共同的特征，两者都会因为嗜酸性粒细胞诱导的纤维化和高凝状态而出现终末器官损伤的表现，并伴有一些类似于过敏表现的症状模式 ［ 30 ］ 。EGPA与HES临床表现的比较如 表1 所示。![]()
1.呼吸系统：呼吸系统受累是EGPA的重要表现，37%~98%的EGPA都存在肺部受累 ［ 1 ， 31 , 32 , 33 , 34 ］ 。哮喘是EGPA的主要临床表现，90%~100%的EGPA患者有哮喘，通常早于其他临床表现 ［ 2 ， 12 ， 31 ， 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ］ ；EGPA患者哮喘通常伴有上呼吸道的过敏表现；70%~90%的患者有慢性鼻窦炎和42%~58%的患者有鼻息肉等 ［ 41 , 42 , 43 ］ 。70%的患者胸部影像学常见表现为双侧肺实变或网状结节影 ［ 28 ］ 。约40%的HES会出现肺部受累，也可表现为呼吸短促、咳嗽或影像学异常 ［ 44 ］ 。仅有11%的HES中患有哮喘 ［ 44 , 45 ］ ，这是HES与EGPA显著不同的表现。2.神经系统：神经系统受累是EGPA血管炎期的突出特征，42%~76%的患者会累及神经系统 ［ 1 ， 12 ， 31 ， 35 ， 39 ］ ，且主要是ANCA阳性的患者，典型表现为多发性单神经炎，具体表现为足下垂和对称性多发性神经病 ［ 46 ］ 。HES的神经系统受累差异很大，多数为动脉血栓栓塞导致的短暂性缺血发作和栓塞性卒中，还可出现嗜酸性粒细胞浸润引起的中枢神经系统功能障碍及周围神经病变 ［ 47 ］ 。EGPA与HES患者均可出现中枢神经和外周神经的受累，但是多发性单神经炎是EGPA特有的表现 ［ 1 ， 12 ， 32 ， 35 ， 40 , 41 ， 45 ， 48 , 49 , 50 ］ 。3.皮肤：皮肤受累是EGPA血管炎期比较突出的特征，皮肤活检通常是诊断血管炎的重要部分。23%~68%的患者存在皮肤受累 ［ 1 ， 31 , 32 , 33 ， 35 , 36 ， 39 ， 51 ］ ，血管性紫癜为EPGA特有的临床表现。超过50%的HES会出现皮肤受累表现，其中CD3 -CD4 +L-HES患者的皮肤受累比例高，多达94%的患者出现皮肤异常 ［ 52 ］ 。红皮病是HES特有的临床表现。EGPA与HES患者均会有丘疹，湿疹，荨麻疹，瘙痒等表现 ［ 1 ， 12 ， 32 ， 35 ， 40 , 41 ， 48 , 49 ］ 。4.心血管系统：心血管系统受累在EGPA中较为常见，发生率11%~74%不等 ［ 1 ， 12 ， 31 ， 33 ， 35 ， 51 ， 53 ］ ，主要在ANCA阴性的患者中 ［ 9 , 10 ］ ，临床表现包括心肌炎、心包炎、瓣膜功能不全或传导系统受累导致的心律失常 ［ 54 , 55 , 56 ］ 。约有40%~60%的HES存在心血管并发症 ［ 57 , 58 ］ ，与HES相关的心脏病通常细分为急性坏死期，血栓形成期和晚期纤维化期，根据心脏受累严重程度和不同阶段，患者可能出现胸痛，呼吸困难，栓塞事件和心律失常等症状 ［ 58 ］ 。EGPA与HES患者均会有心肌病，心包炎，心肌炎等表现，而冠状动脉炎症是EGPA所特有的临床表现 ［ 1 ， 12 ， 32 ， 35 ， 40 , 41 ， 45 ， 48 , 49 , 50 ］ 。5.消化系统：消化系统受累在EGPA中不太常见，24%~78%的患者存在消化道受累 ［ 1 ， 12 ， 31 , 32 ， 35 , 36 ］ 。通常表现为腹痛 ［ 32 ， 35 ， 59 ］ ，其次为腹泻以及轻微消化道出血等，其中消化道缺血、出血是EGPA所特有的临床表现。HES中胃肠道受累的主要症状为生长迟缓、腹痛、呕吐、腹泻和吞咽困难 ［ 60 ］ 。EGPA与HES患者均会有腹痛，腹泻，恶心，呕吐等症状 ［ 1 ， 12 ， 32 ， 35 ， 40 , 41 ， 45 ， 48 , 49 , 50 ］ 。EGPA和HES的治疗以缓解症状并阻止嗜酸性粒细胞浸润组织进而损伤器官为目的，治疗强度通常根据疾病的严重程度决定。EGPA和HES可选择的治疗方案大致分为四大类：糖皮质激素（简称激素），细胞毒性/免疫调节剂，新型嗜酸性粒细胞靶向药物，激酶抑制剂。两者的治疗汇总见 表2 。1.激素：激素可使血液中嗜酸性粒细胞计数快速降低，因此无论对于EGPA还是HES（排除怀疑或确认有嗜酸性粒细胞克隆性患者 ［ 61 ］ ），均为一线治疗方案 ［ 62 , 63 ］ 。在EGPA患者中，除了特殊情况比如多发性单神经炎或者因治疗延迟导致的不可逆的神经损伤外，激素治疗往往起效迅速。在HES患者中，器官局限性的I-HES患者对于激素的治疗效果优于M-HES和L-HES ［ 64 ］ 。但由于长期使用激素具有较大的副作用，因此为了将激素维持在一个比较低的剂量而出现了其他治疗药物的研究。2.细胞毒性/免疫调节剂：对于EGPA，初始治疗时常将细胞毒性/免疫调节剂与激素联合使用，用于患有严重威胁器官或生命的EGPA症状的患者诱导缓解。根据2021年ACR/VF指南推荐 ［ 65 ］ ，对于活动性重症EGPA，推荐在使用激素基础之上联合使用环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）或利妥昔单抗（rituximab，RTX）。对于活动性非重症EGPA，可以在使用激素基础之上联合使用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）/硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）/吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）。对于EGPA的维持治疗和复发治疗阶段，指南中也提到了CTX、RTX、MTX、AZA、MMF的使用。其中RTX主要通过诱导B细胞耗竭，进而减轻ANCA的产生及其造成的损伤 ［ 65 ］ 。目前有两项关于RTX用于治疗EGPA的随机对照试验（NCT02807103、NCT03164473），一项是比较基于RTX的方案与常规治疗方案诱导EGPA患者缓解的效果的Ⅲ期，多中心，随机对照双盲和优势研究。另一项研究是在接受标准治疗的复发或初治EGPA患者中，评估RTX与AZA对于疾病缓解状态的维持效果。对于HES，可将羟基脲（hydroxyurea，HU）和（或）干扰素α（interferon-alpha，IFN-α）与GC联用。其中HU是细胞毒性药物 ［ 6 ］ ，主要用于降低嗜酸性粒细胞的数量，可以与GC联合使用或者用于GC无效的HES患者 ［ 64 ］ 。IFN-α是免疫调节剂，影响嗜酸性粒细胞和T细胞，可在经过GC和（或）HU难治的HES中产生血液学和细胞遗传学的缓解，也可与GC联合使用 ［ 64 ］ 。3.新型嗜酸性粒细胞靶向药物：嗜酸性粒细胞在EGPA和HES的发病机制中均发挥了重要作用，外加长期GC和细胞毒性/免疫调节剂相关的副作用，目前很多研究在探索直接靶向嗜酸性粒细胞的疗法作为EGPA和HES的治疗。（1）抗IL-5/IL-5R药物：美泊立珠单抗是一种完全人源化的单克隆IgG抗体，可抑制IL-5与嗜酸性粒细胞上表达的IL-5受体α链的结合 ［ 66 ］ ，在EGPA和HES均有研究。2017年一项多中心，随机双盲，安慰剂对照研究（MIRRA研究）显示美泊利珠单抗在一半的EGPA患者中有效 ［ 67 ］ ，2017年已通过FDA授权用于治疗EGPA，2021年我国国家药物监督管理局正式批准用于治疗EGPA。另外有研究也已证实美泊立珠单抗在HES中的安全性 ［ 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ］ ，可持续控制疾病发作和血中嗜酸性粒细胞计数以及减少口服GC的使用，且已在2020年11月获FDA批准用于HES的治疗。瑞利珠单抗是一种IgG4κ人源化单克隆抗体，可与循环IL-5结合并阻止其与嗜酸性粒细胞上的受体结合 ［ 73 ］ 。已有研究证实瑞利珠单抗在EGPA患者中安全且可显著减少EGPA的每日口服GC用量 ［ 74 , 75 , 76 ］ 。瑞利珠单抗同时可能对HES有效，但是尚未在HES中进行广泛评价 ［ 77 ］ 。贝那利珠单抗是人源化单克隆抗体，作用于IL-5受体α链，通过特异性结合并抑制IL-5受体来抑制嗜酸性粒细胞活化 ［ 78 , 79 ］ 。文献报道EGPA患者在使用贝纳利珠单抗之后对维持口服GC要求显著降低，耐受性良好 ［ 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 ］ 。有一项小型随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期试验在20例PDGFRA阴性HES患者中评价了贝纳利珠单抗，结果表明贝纳利珠单抗可降低患者中嗜酸性粒细胞水平且相对安全 ［ 89 ］ 。（2）抗IL-4/IL-13药物：度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13信号传导，已被获准用于中重度哮喘、中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉，最近还用于嗜酸性粒细胞性食管炎 ［ 90 ］ 。有病例报道了度普利尤单抗在EGPA中的有效性及安全性 ［ 91 , 92 , 93 ］ ，另外一项多中心观察性研究发现度普利尤单抗可有效治疗EGPA相关的耳鼻喉表现 ［ 94 ］ ，并降低了GC的剂量，但观察到88%的患者在复发时出现了嗜酸性粒细胞的增高，后续还需要更多对度普利尤单抗在EGPA中的研究。4.激酶抑制剂：对于疑似/确诊是由于突变所导致的克隆性嗜酸性粒细胞增多的HES患者，应使用靶向激酶抑制剂治疗。包括甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）作为酪氨酸肌酶抑制剂、芦可替尼作为JAK1/2激酶抑制剂用于M-HES的治疗，托法替尼作为JAK1/3激酶抑制剂用于L-HES的治疗。对EGPA发病机制的研究在近30年中获得了迅猛进展，但仍需要进一步探讨和研究以下问题：诊断方面，目前EGPA沿用的是分类标准，没有被广泛认可临床使用的EGPA诊断标准。ANCA阳性或者有血管炎证据的患者和ANCA阴性且没有血管炎证据的两群患者无论是从发病机制，临床表现及治疗选择上均有不同，且后者与I-HES的重叠导致了部分归类于EGPA的患者与HES鉴别诊断困难。治疗方面，2021年ACR/VF指南对生物制剂在EGPA治疗中的选择是取决于疾病的严重程度 ［ 65 ］ ，针对重症EGPA选择RTX，针对非重症EGPA则选用抗IL-5药物，并未区分这些患者中是否有血管炎直接证据。既然生物制剂的治疗方向与临床表型一致，未来是否可以考虑将ANCA阴性且没有血管炎证据的患者从EGPA的范畴移至I-HES的范畴中，这样不仅可以更加清晰EGPA诊断，也可对重新定义的EGPA进行更好的治疗，即直接使用GC和（或）IS和（或）抗CD20（如RTX）的治疗；同时也可对被新纳入HES的曾经的EGPA患者进行更直接使用GC和（或）IS和（或）抗嗜酸性粒细胞驱动细胞因子生物制剂（如美泊立珠单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗等）的治疗。相信未来将会有更多的临床数据及多中心数据回答目前仍存在的问题。参考文献（略）
问答题（单选题）
1.高嗜酸性粒细胞综合征（HES）中哪一种和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）最难区分：（）
A.特发性高嗜酸性粒细胞综合征（I-HES）
B.髓系高嗜酸性粒细胞综合征（M-HES）
C.淋巴细胞高嗜酸性粒细胞综合征（L-HES）
D.家族性高嗜酸性粒细胞综合征
2.ANCA阳性的EGPA患者常受累的系统/临床表现有：（）
A.周围神经、肾脏受累，皮肤紫癜，心脏受累
B.周围神经、肾脏受累，皮肤紫癜，肺泡出血
C.周围神经、心脏受累，皮肤紫癜，肺泡出血
D.周围神经、肾脏受累，心脏受累，肺泡出血
3.EGPA与HES相比，哪一个为EGPA特有的临床表现：（）
A.多发性单神经炎
B.支气管哮喘
C.心肌病
D.荨麻疹
4.EGPA和HES在治疗上，哪一项是HES特有的治疗方案：（）
A.糖皮质激素
B.激酶抑制剂
C.细胞毒性/免疫调节剂
D.美泊立珠单抗
5.下列哪一种单抗的靶点与其他三种不同：（）
A.美泊立珠单抗
B.瑞利珠单抗
C.贝那利珠单抗
D.利妥昔单抗
点击页面左下角“阅读原文”，加入读者俱乐部下载全文
![]()
