【述评】拯救感染中毒症行动指南更新解读：问题与进展
文摘
健康
2024-10-25 18:54
北京
作者：潘盼 解立新
第一作者单位：解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部
通信作者：解立新，解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部
引用本文: 潘盼, 解立新. 拯救感染中毒症行动指南更新解读：问题与进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 901-905. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240422-00215.
感染中毒症是一种临床综合征，核心在于宿主对感染反应失调引起的机体反应紊乱所致的危及生命的器官功能不全。感染中毒症进展为感染中毒性休克可造成患者病死率升高，因此早期识别并规范化管理尤其重要。在过去的三十年里，感染中毒症的定义逐渐更迭，力求提高早期感染中毒症的识别和筛查，并强调感染中毒症患者器官功能障碍的重要性。拯救感染中毒症行动的诞生在感染中毒症患者管理中发挥了重要作用，感染中毒症患者的集束化管理虽然降低了感染中毒性休克患者整体病死率，但具体临床应用中仍面临许多挑战，如何向患者提供个体化的治疗，特别是一些有争议的治疗还有相当多的空间值得我们思考与探索。
感染中毒症（sepsis）一词来自希腊语“σήψις”，意味着分解、腐烂，是肌肉腐烂产生臭气和伤口溃烂的过程。随着人类对感染认识的深入，发现sepsis是因机体感染细菌、病毒等致病微生物导致机体的损伤，甚至危及生命。过去30年中，sepsis的发病率逐年增长，病死率亦居高不下。2020年 Lancet报道，sepsis全球总发病率至少是以前估计的7倍，因sepsis而死亡的病例占全球所有死亡病例的19.7% ［ 1 ］ 。尽管拯救感染中毒症行动（surviving sepsis campaign，SSC）指南已更新数版，但有关sepsis的早期诊断、液体复苏、抗感染时机与策略、分型与个体化治疗等仍然需要我们进一步去探索，尤其是站在“感染中毒症”的定义上，或许给了我们很多新的启示与思考。1991年，美国胸科医师学会/重症监护医学学会共识会议（ACCP/SCCM）发布了sepsis首个国际共识定义，也就是Sepsis 1.0定义：感染导致的全身炎症反应综合征（四项标准中符合两项及以上）；若在sepsis基础上出现器官功能障碍、灌注不足或低血压则为严重感染中毒症；而sepsis合并充分液体复苏仍不能纠正持续低血压则诊断为感染中毒性休克（septic shock） ［ 2 ］ 。然而后续的应用中，临床人员逐渐发现，Sepsis 1.0定义相对宽松且缺乏特异性，对于一些老年感染患者，由于机体应激反应能力下降，发热、心率增快、白细胞升高等可能不显著而使sepsis的诊断被忽略。因此，为了精准化sepsis的诊断，2001年Sepsis 2.0定义发布，加入了更多的临床和实验室检查指标来对诊断进行补充，包括一些炎症指标、器官功能指标、血流动力学指标、组织灌注指标等 ［ 3 ］ ，然而Sepsis 2.0标准仍然没有解决sepsis特异性的问题。2016 年， Jama发表了sepsis的第3个国际共识定义并延续至今，Sepsis 3.0将sepsis定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，取代之前严重感染中毒症定义并取消严重感染中毒症一词。器官功能障碍采用SOFA评分的急性变化≥2分来识别；septic shock被定义为sepsis的一个亚群，即伴有持续低血压，需要血管加压药治疗以维持平均动脉压≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且在充分液体复苏后血清乳酸>2 mmol/L ［ 4 ］ （ 表1 ）。![]()
2021年的SSC指南强烈推荐医疗卫生系统对急症、高危患者进行sepsis/septic shock早期筛查，因为早期并快速识别sepsis并开展标准程序化治疗（standard operating procedure，SOP）将明确改善患者预后 ［ 5 ］ 。然而如何筛查和早期诊断sepsis/septic shock并未给出标准方法。早期识别sepsis既要识别感染，也要识别急性器官功能障碍，且要确定器官损伤的原因在于失调的宿主反应，可以说以上3点缺一不可。然而目前绝大多数在临床中应用的筛查工具主要还是以各种评分系统为主，而这些评分系统主要以识别临床不良结局的风险为主，且研究显示尚没有一种评分系统在预测疑似sepsis患者病死率方面同时存在高敏感度和特异度 ［ 6 ］ ，尤其是在失调的宿主反应方面的评价尚未有明确的指标。生物标志物一直被认为是可以反应感染状态、宿主反应失调或对治疗性评估的指标，已发表的数据支持使用生物标志物进行病原体识别、临床诊断和优化抗菌药物治疗。在过去的几十年里，已经有超过250个生物标志物被识别和评估，但至今仍没有一个生物标志物能准确地区分sepsis和类sepsis综合征。究其根本原因，主要在于我们还未完全阐明机体对感染发生宿主反应的具体机制，仅从疾病表象去总结，寻找早期诊断和精准预警的手段，难免顾此失彼。Sepsis早期多表现为高炎症反应，随后可能出现免疫抑制，继发多器官功能障碍；而对于那些存在基础免疫抑制的患者，或出现更加严重的免疫麻痹或紊乱，造成感染更重预后更差。因此仅靠单中心、单维数据的研究不太可能带来有关生物标志物的突破 ［ 7 , 8 ］ 。考虑到sepsis发生发展的复杂性，未来的方向在于我们应该利用机器学习等方式将常规临床资料和实验室检测指标与转录组学、蛋白质组学和代谢组学等非常规指标共同结合，开展大型多中心队列研究，可能才是发现更有效预测sepsis的生物标志物的最有效的方式。液体管理是sepsis治疗中的一个重要组成部分，历经SSC指南更迭，sepsis患者的初始液体复苏策略已经从推荐早期目标导向性策略（early goal directed therapy，EGDT），到推荐复苏前3 h内至少静脉注射30 ml/kg 晶体液，而随着越来越多研究对液体复苏剂量产生质疑，2021年SSC指南也将30 ml/kg的剂量由强推荐修订为弱推荐。同时2021年SSC指南推荐使用动态监测手段、乳酸与毛细血管再充盈时间等指标来指导液体复苏。尽管如此，我们仍要明确并思考几个问题：（1）sepsis引起的低血压和高乳酸血症并非意味着真正的低血容量，sepsis引起的炎症反应可降低全身血管阻力，增加血管通透性，而液体复苏可能无法改善由此造成的低血压。（2）初始液体复苏至患者液体反应性消失或依靠部分灌注指标正常化作为复苏目标或终点是否完全合适？已经有研究发现，集束化的液体复苏策略可能会造成医源性液体过负荷，而将血乳酸水平波动于2~4 mmol/L作为复苏目标可以减少复苏的液体量并降低sepsis患者病死率 ［ 9 ］ 。（3）很多研究其实已经提示早期sepsis的持续低血压与患者不良预后相关，然而目前的SSC指南对何时加用血管活性药物，尤其是应用血管活性药物后可否减少液体复苏剂量方面并未有说明。有研究证实早期应用血管活性药物不仅可以加速休克的恢复，同时可以减少肺水肿和心律失常的发生率，并改善尿量 ［ 10 ］ 。而这也提示我们以器官灌注作为目标或器官保护作为目的液体复苏策略也许才是更“个体化”的复苏方向。除早期的液体复苏外，优化、稳定和降级也是休克复苏的不同阶段下患者的液体管理策略。然而如何确定患者处于何种阶段，该进行何种液体管理策略SSC指南中也未有提及。液体负荷与器官功能障碍明确相关，包括心力衰竭、器官水肿、腹腔内高压、急性肾损伤等，可导致机械通气时间、住院时间延长以及病死率增加等。然而有关于指导如何开始液体降级的指标和研究还相对较少 ［ 11 ］ 。此外，对于初始无液体反应性的患者而言，如何评估液体过负荷状态并第一时间开展“去复苏治疗”SSC指南中亦无提及。因此，从笔者角度，真正的“个体化”液体管理应更加强调，临床医生需要评估sepsis患者每个阶段开展液体治疗的益处和风险，将患者病情变化与液体管理结合后进行综合判断，真正使患者通过液体复苏而改善预后。抗菌药物的选择和应用时机一直sepsis集束化治疗中重要的组成部分。在过去的20年里，我们一直试图平衡早期使用适当的抗菌药物治疗的好处和延迟治疗以及不必要的“广谱”抗菌药物治疗相关的风险。2021年SSC指南仍“强烈”建议具有潜在septic shock风险的患者1 h内要实施抗感染治疗，因为sepsis人群的总体死亡高风险和不良结果与延迟抗菌药物治疗明确关联。同时指南也建议对于无休克的患者，治疗前应快速评估感染与非感染因素来避免抗菌药物的不当应用。然而如何才能快速且准确评估患者是否感染以及确定病原体是我们临床中的难点。利用反映感染的生物标志物似乎可以帮助我们快速启动抗感染治疗，然而2021年SSC指南已不推荐使用降钙素原联合临床评估来决定抗感染药物启动的时机。考虑到sepsis的异质性和复杂性，在未来的研究中，寻找出更合适的生物标志物潜在组合，可能在抗菌药物的启动、选择和持续时间方面更有价值 ［ 12 ］ 。另外，针对院内获得性感染造成的sepsis/septic shock，在没有明确病原体前提下经验性使用抗菌药物，必然会导致医疗单元耐药菌风险上升，其临床疗效可能也很有限；且由于常规检测条件下标本病原体阳性检出率低，特别是针对开放标本，如支气管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid，BALF）等，如何提高标本质量，鉴别标本是否合格、感染还是定植等直接决定下一步的治疗方向，因此建立床旁病原学快速诊断体系，在第一时间明确致病原应该是未来的主要方向。我们团队在此领域深耕多年，建立的智能化床旁致病原形态学快速诊断平台M-ROSE（microbiological rapid on-site evaluation）已经能够1 h内解决BALF等下呼吸道标本是否合格、感染与非感染、何种细菌/真菌感染等问题 ［ 13 ］ ，但针对病毒、原虫等细胞内已知/未知致病原等尚需要建立床旁快速PCR、新一代测序等快速诊断体系。尽管细菌感染是造成sepsis最常见的原因，但病毒、非典型致病原和真菌等感染亦不少见 ［ 14 ］ ，随着检测技术如宏基因组测序的进步，以前不能认识的致病原愈来愈多见，尤其是社区获得性感染，如，病毒、非典型病原体是社区获得性肺炎的主要致病原。然而，2021年的SSC指南仅“建议”主要聚焦于细菌感染，简单阐述了对真菌感染高危患者进行抗真菌覆盖，有较大的局限性。事实上，临床中决定患者是否开展抗真菌及抗病毒的治疗取决于许多因素且这些因素往往缺乏特异性，而以培养结果作为用药标准既不敏感，且等待时间长，导致靶向抗真菌或抗病毒治疗的启动延迟，因此首要的任务还是控制感染导致的宿主反应的加重带来的损伤，而是否加用相关的预测评分系统作为支持患者开展抗真菌或抗病毒治疗的标准值得我们思考和寻找新的方向。Sepsis作为一种高度异质性的临床综合征，具有不同的发病机制和病理生理过程。失控的免疫反应是sepsis患者感染状态失控及器官损伤的核心，而不同患者个体差异的免疫反应亦是造成sepsis缺乏有效精确治疗的主要原因。目前已经有相当多的研究根据sepsis患者临床和生物学特征进行sepsis表型分型，而不同的表型存在不同的失调过程并可能受益于不同的治疗方式。研究发现SSC指南中推荐的3 h集束化抗感染治疗方式只可以降低δ亚型sepsis患者的病死率 ［ 15 ］ 。另外，患者的最终预后结局也和sepsis亚型息息相关。有研究通过从常规的临床和实验室数据对sepsis患者进行分型，发现B亚型sepsis患者更易存在持续的器官功能障碍与炎症反应，并与sepsis幸存者的不良长期预后独立相关 ［ 16 ］ 。此外，在治疗sepsis时，应重视患者相关免疫学的分析（例如生物标志物检测、细胞因子检测和免疫细胞亚群的流式分析等），并将其与基于组学（例如蛋白质组学、转录组学、代谢组学）技术获得的数据结合，明确不同sepsis患者的内型，根据内型对患者进行分层，从而预测sepsis患者是否可从诸如免疫治疗等新治疗方式中获益 ［ 17 ］ 。由于sepsis是一种临床综合征，其发病因素众多，临床表现必然差异很大，sepsis的宗旨是聚焦于合并有器官功能不全、有休克高危风险、病死率高的这一人群，总结其共性，归纳其特点，尽量建立一套行之有效的治疗方案，提高救治成功率。但是基于目前的技术水平，单纯总结其临床特点、结合有限的基础研究成果进行分类，其局限性是非常明显的。随着从分子水平到临床表型研究方法学的不断进步，尤其是基于大数据分析和人工智能技术的快速迭代，未来的SSC指南应该鼓励sepsis的生物学/分子驱动因素为中心的分型，以识别并在很大程度上验证sepsis/septic shock幸存者的不同机制特征。也可利用机器学习技术整合生物标志物数据进行分型，在未来的临床试验中为可能有效的治疗方式提供信息及评估。其中建立床旁疾病快速评估、快速诊断、个体化治疗体系将是未来关键的发展方向。在过去的30年里，尽管文献和指南不断更迭，为sepsis患者的临床有效管理提供了重要的信息，并降低sepsis的整体病死率，但目前我们仍面临许多挑战，究其原因仍在于sepsis患者是一群异质性强的群体，致病原众多、病情进展快、发病机制复杂，现有的研究从基础领域并没有实质性突破。因此未来方向在探究其发病机制的基础上，从临床去总结发现规律仍然是重要研究方向。此外我们发现，新的指南愈加强调sepsis管理的时效性：早期筛查、快速的感染诊断、第一时间付诸治疗。因此足够敏感及特异的生物标志物依然还有很大空间值得我们去探索。我们也可以通过人工智能大数据以及机器学习等技术，不断完善sepsis早期识别及器官功能障碍预警的算法模型以及亚型/内型分型；通过床旁快速病原检测与血流感染分子诊断将感染的诊断时间进一步缩短；精准化液体复苏将有助于推动对器官损伤和功能障碍的理解，最终实现更精准快速的sepsis管理。参考文献（略）
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