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研究背景

最新研究揭示了两类金属与中老年人肾功能损伤之间的关系，分别具有潜在的相反肾脏效应。长期暴露于重金属（如铅、镉、汞和砷）污染环境中，可能对肾脏造成毒性损害，增加慢性肾病（CKD）的发病风险。另一方面，该研究也考察了硒和锰等营养必需的微量元素，揭示了其保护肾脏的潜在机制，这些发现为肾病的预防和治疗提供了新的视角。

技术背景

EML（Explainable Machine Learning，可解释性机器学习）：EML是一种结合了机器学习模型和解释性方法的框架，旨在提供模型决策过程的透明度和可解释性。它通过使用如SHAP这样的解释性工具，将复杂的机器学习模型的预测转换为可理解的形式。

SHAP（Shapley Additive exPlanations，夏普利可加性解释）：SHAP是一种基于博弈论中Shapley值的方法，用于解释机器学习模型的预测。它量化了每个特征对模型预测结果的贡献，通过为每个特征分配一个值来表示其对预测结果的影响。

MLR（Multiple Logistic Regression，多重逻辑回归）：MLR是一种统计方法，用于分析多个自变量（解释变量）与一个因变量（响应变量）之间的关系，尤其是当因变量是二分类的情况。它通过使用逻辑函数将线性回归模型的输出转换为概率，然后用于预测分类结果。

BKMR（Bayesian Kernel Machine Regression，贝叶斯核机器回归）：BKMR是一种先进的贝叶斯统计方法，用于评估多种环境暴露因素对健康结果的非线性和交互效应。它结合了核方法的灵活性和贝叶斯方法的统计优势，能够处理多重共线性和识别变量间的相互作用。

数据来源与研究方法

数据来源：

研究从国家健康和营养调查（NHANES）2015-2016和2017-2018年的数据中提取数据，包括参与者的血液和尿液样本中的金属浓度以及其他相关的协变量。数据的纳入标准位年龄在45岁或以上的参与者，且具有六种金属（铅、镉、锰、汞、硒和砷）及相关协变量的完整数据，共纳入1679名参与者。

研究方法：

按 CKD 分组的参与者特征比较表格。

①协变量评估

协变量选择：使用有向无环图（DAG）和相关研究确定潜在混杂因素。

连续变量：年龄、BMI和收缩压（SBP）。

分类变量：教育水平、性别、吸烟、饮酒、糖尿病、体育活动等。

糖尿病诊断标准：根据自我报告、空腹血糖和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平。

肾功能评估：使用血清肌酐估算肾小球滤过率（eGFR），并根据eGFR将CKD二分化。

统计分析

描述性统计：使用中位数和四分位数范围（IQR）描述连续变量的分布，使用计数和频率表示分类变量。

比较分析：使用Wilcoxon秩和检验和卡方检验比较CKD组和非CKD组之间的人口统计学特征差异。

金属浓度转换：对所有金属浓度进行自然对数转换，并使用几何平均值描述。

多重逻辑回归（MLR）

目的：评估金属暴露与CKD风险之间的关系。

模型：首先对每种金属进行单独的MLR，然后评估金属混合物的联合暴露。

模型调整：考虑所有协变量，使用限制性立方样条（RCS）探索潜在的非线性剂量-反应关系。

贝叶斯核机器回归（BKMR）

目的：评估金属混合物对CKD风险的非线性和相互作用。

模型：使用核函数灵活地模拟混合物的联合关联。

马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法：使用MCMC方法拟合模型，确保收敛性。

结果展示：通过单变量暴露-反应、单变量暴露和双变量暴露-反应效应图展示结果。

可解释性机器学习模型（EML）

算法选择：包括随机森林、CatBoost、LightGBM、多层感知器、XGBoost和高斯朴素贝叶斯。

数据划分：80%数据用于训练，20%数据用于测试。

模型优化：通过5倍交叉验证和Hyperopt优化超参数。

性能评估：使用敏感性、特异性和AUC（接收者操作特征曲线下面积）比较模型性能。

SHAP方法：用于解释模型输出，量化特征的边际效应，评估特征之间的交互/联合效应，并计算特征重要性。

研究结论

图1: 多重逻辑回归（MLR）分析结果。

金属混合物与慢性肾病（CKD）之间的关联。A图为原始模型，B图为调整了年龄、收缩压、性别、体力活动、饮酒、吸烟、糖尿病和教育水平后的模型。图中显示了不同金属浓度四分位数与CKD风险的关联以及趋势检验的P值。

图2: 贝叶斯核机器回归（BKMR）分析结果。

揭示了金属与CKD之间的非线性关系及金属间的相互作用。A图显示了在固定其他金属在中位数时，每种金属与CKD风险的单变量暴露-反应函数。B图展示了当其他金属固定在第10、第50和第90百分位数时，每种金属浓度变化对CKD风险的影响。C图进一步展示了任意两种金属间的交互作用。

图3: SHAP（Shapley Additive exPlanations）分析结果。

展示了不同特征对LightGBM模型输出的影响。A图是SHAP特征重要性图，根据所有样本SHAP值的绝对平均值对特征进行排序。B图是SHAP摘要图，显示了变量大小和对模型预测的影响。

图4: 特征间交互效应的热图。

使用EML（优化的LightGBM）中的SHAP交互值定义了交互效应的大小。根据BKMR的双变量暴露-反应图（图2C）的斜率变化幅度和SHAP交互值的幅度，将交互作用分为三组：A组（BKMR和EML都认为是强/中等交互作用）、B组（两者都认为是小或无交互作用）、C组（两个模型结果矛盾）。

图5: 通过SHAP识别的砷（As）和锰（Mn）的主要效应和交互效应图。

A子图显示了砷对CKD的SHAP依赖图。B子图展示了在不同浓度的锰下，砷对CKD的SHAP依赖图。C子图显示了砷与锰交互作用的SHAP交互值依赖图，揭示了在不同浓度下两种金属的交互效应对CKD风险的影响。

基于以上分析结果，作者指出了下述事实：

金属与肾功能的关联：研究发现，肾毒性金属（如铅、镉、汞和砷）与中老年人群中肾功能下降呈正相关，而锰和硒这两种金属与肾功能呈负相关，表明它们可能具有保护作用。

金属间的相互作用：研究揭示了不同金属之间可能存在协同或拮抗的相互作用，这些相互作用对肾功能的影响可能比单一金属暴露更为复杂。

年龄、BMI和性别的影响：研究指出，在较高年龄、较高BMI和男性中，金属暴露对肾功能的危害可能更大，这些因素可能增加了金属暴露的敏感性。

机器学习模型的应用潜力：文章强调了机器学习模型，尤其是结合了SHAP方法的可解释机器学习（EML）模型，在研究化学混合物影响方面的潜力，特别是在定量研究相互作用和识别关键风险因素方面。

研究方法的比较：通过比较MLR、BKMR和EML三种不同的统计方法，研究突出了EML在处理化学混合物暴露研究中的优势，尤其是在考虑非线性关系和复杂相互作用时。

文章总结

本研究通过应用不同的统计方法，全面探索了六种金属与中年和老年人肾功能之间的关联。结果揭示了那些肾脏毒性金属（铅、镉、汞和砷）与肾功能下降正相关，而与锰和硒负相关。研究还发现金属之间的相互作用可能影响CKD风险。

创新点与局限性

首次将EML应用于环境流行病学中污染物共同暴露的深入研究。使用SHAP方法提供了对金属混合物影响CKD风险的深入解释。比较了EML、MLR和BKMR三种方法在评估金属混合物与CKD风险关联中的有效性。

但是，由于NHANES是横断面研究，无法确定因果关系。可能存在未调整的混杂因素，如职业和饮食习惯。同时，未加权的模型可能不完全代表美国成人人口。

拓展研究

文献推荐：

Aaseth, J., et al., 2021. The aging kidney-as influenced by heavy metal exposure and selenium supplementation. Biomolecules 11. Anyanwu, B.O., et al., 2018. Heavy metal mixture exposure and effects in developing nations: an update. Toxics

可能的潜在研究方向：

进一步研究金属混合物在不同人群中的暴露效应。

探索不同金属浓度范围内的相互作用及其对肾脏健康的影响。

使用其他机器学习方法，如深度学习，来提高CKD风险预测的准确性。

供稿：李佳旭

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