温故知新​｜妊娠期口服降糖药物的临床应用评价

1、温故知新｜妊娠期糖尿病脂联素水平与胰岛素抵抗

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)即妊娠期出现的或首次发现的糖代谢紊乱,血糖控制不佳可导致 巨大儿、子痫前期、羊水过多、感染机率增加、新生儿低血糖、 新生儿呼吸窘迫综合征等合并症增加。GDM 者经饮食治疗 血糖控制不理想时,传统的治疗方法为适时加用胰岛素控制血糖。由于妊娠期用药的特殊性,妊娠期口服降糖药物治疗一直被列为禁忌。近几年,由于第二代磺脲类药物(尤为格列苯脲,Glyburide)胎盘透过率极低,妊娠中、晚孕期应用对母、儿相对安全[1,2],成为目前 GDM 治疗的研究热点。

多项研究已经表明,对于各种类型的糖代谢紊乱,孕妇的血糖水平直接影响胎儿结局。因此,对 GDM 治疗方案强调通过饮食与药物联合应用以严格控制血糖。多年以来,由于胰岛素具有对血糖的有效控制并且不通过胎盘的特性而成为 GDM 饮食治疗血糖控制不理想时的首选药物。在上世纪80年代初,国外一些动物实验研究显示磺脲类药物具有一定致畸作用,而且第一代磺脲类口服降糖药在妊娠中、 晚期应用可能透过胎盘影响胎儿血糖代谢(导致新生儿低血糖),因此,一直未将口服降糖药常规应用于妊娠期糖代谢紊乱。但是,目前并无关于口服降糖药胎儿致畸作用和对胎儿影响的随机对照研究,仅依据回顾性研究或临床经验也很难证实口服降糖药是否会增加胎儿畸形的发生风险。2000年 Langer等[2]进行的一项随机对照研究显示格列苯脲在中、 晚孕期可以安全、有效的应用。其他类口服降糖药在 GDM 治疗的应用也在探索之中。

 1.格列苯脲的作用机制:第二代磺脲类口服降糖药的降糖机制为:(1)增强胰岛素的分泌;(2)增强周围组织对胰岛素的敏感性。该类药物胎盘透过率低,因而有可能应用于孕期。早在1994年,Elliott等[3]对四种磺脲类口服降糖药(氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列苯脲)在孕期的应用作了研究比较,发现四种药物的胎盘透过性存在显著不同,其中格列苯脲的胎盘透过性最低(P<0.0008)。由于格列苯脲的血浆蛋白结合率为 99.8%,即只有 0.2% 可以透过胎盘,与其他磺脲类药物(血浆蛋白结合率96%)相比,胎盘透过率仅为其他磺脲类药物的1/20。因此,四种磺脲类口服降糖药中格列苯脲几乎不能透过胎盘,为其妊娠期应用奠定了基础[4]。此外,格列苯脲半衰期短,约4h,保证了该药物分布率低且清除率高,从而导致胎盘透过性低而可以在孕期安全应用。

  2.格列苯脲的孕期应用:Langer等[2]于2000年对404 例合并 GDM 的单胎孕妇进行了研究,于受孕11~33周随机分到口服格列苯 脲组和胰岛素组,分别为 201 例 和 203 例,两组治疗前的血糖水平无统计学差异。研究结果显示两组巨大儿(7% 与4%)、胎儿肺成熟障碍(8%与6%)、新生儿低血糖(9%与6%)、新生儿转入ICU(6%与7%)、胎儿异常(2%与2%)等发生率均无统计学差异,格列苯脲组96% 的孕妇血糖得到有效控制,只有8例(4%)还需注射胰岛素。两组新生儿脐血胰岛素浓度相同,并且,格列苯脲组新生儿未在脐血中检测到该药物,上述前瞻性对照研究结果显示格列苯脲在 GDM 治疗中的有效性与安全性。Kremer等[5]对 2001年7月至2002年12月,单胎且单纯饮食控制失败的孕妇应用口服格列苯脲治疗。197例 GDM 孕妇在24~30周进行治疗,其中124例(63%)单纯饮食治疗后血糖控制正 常,73例(37%)需要加用格列苯脲。应用口服降糖药治疗的孕妇中,59例(81%,95% CI76.4~85.6)血糖控制满意, 该研究还证实口服格列苯脲副作用很少,仅4例出现不安和 虚弱感,2例呕吐,1例轻微头痛,2例低血糖症状,且只有1 例因不能耐受副作用而终止药物治疗。Conway等[6]对75 例饮食控制失败的患者应用格列苯脲治疗,63例(84%)血 糖控制满意,12例(16%)转为胰岛素治疗后分娩,也证实了其治疗效果。

  3. 格列苯脲药物剂量:Kremer [5]对需要加用格列苯脲治疗的73例糖尿病孕妇进行分析,发现81%可达到满意的血糖控制。90% 每 天应用剂量 <7.5 mg(2.5~7.5 mg)。Langer等[7]对201例接受格列苯脲治疗的孕妇进行分析, 其治疗的起始剂量为每天早晨2.5 mg,每日总剂量不超过20mg。研究者将 GDM 根据 OGTT 中空腹血糖 (fasting plasma glucose,FPG)的结果分为四组:<95 mg/dl(196 例);96~105mg/dl(94例);106~115mg/dl(67例);>116 mg/dl(47例)。分析结果显示,对于前两组,多数患者只需要低剂量格列苯脲(每日<10mg),(P<0.001)。而后两组格列苯脲低剂量与高剂量(格列苯脲每日大于10 mg)则几乎相同。FPG在95~139mg/dl的 GDM 孕妇,80%以上均可通过药物治疗满意控制血糖,且多数患者(71%)只需应用低剂量格列苯脲[7]。 

1. 格列苯脲治疗效果:Langer等[2]在其研究中显示口服格列苯脲组96%(193/201)可以有效控制孕妇血糖,只有 8名患者(4%)需要注射胰岛素以控制血糖。随后的研究也取得较好的临床效果。Conway等[6]对75例 GDM 患者的格列苯脲治疗进行分析,63例(84%)血糖控制满意,进一步研究发现,当孕妇 FPG>110 mg/dl时,24%的患者口服降 糖药物治疗失败,明显高于 FPG<110 mg/dl组 (12%)。Chmait等[8]对饮食控制失败的 69 例孕妇的研究发现, 18.8%的患者应用格列苯脲控制失败,其FPG 及餐后 1h 血糖水平明显高于治疗有效组(P<0.001),因此是否可以将 OGTT中 FPG水平作为 GDM 患者选用格列苯脲或胰岛素的标准尚有待进一步研究。

 2. 格列苯脲治疗对母、儿结局的影响:Jacobson 等[9] 1999年至2002年对584例 FPG>140mg/dl的12~34周饮食控制失败的 GDM 孕妇进行了回顾性研究,其中,1999 年至2000年的268例 GDM 孕妇接受胰岛素治疗,而2001 年至2002年316例 GDM 孕妇中的236例(75%)接受了格列苯脲的治疗。研究者将胰岛素组和格列苯脲组对母儿结局的影响进行了比较,发现早产率、分娩方式的选择、新生儿体重等方面,两组间并无统计学意义,子痫前期发生率在格列苯脲组明显增加(12%和6%,P<0.05),该组新生儿需要光疗者也高于胰岛素组(9% 和 5%,P<0.05)。胰岛素组 NICU率高于前者(24%和15%,P=0.008),住院时间却较短[(4.3±9.6)d和(8.0±10.1)d,P=0.002)],见表1。

 此外,GDM 治疗中比较主要且具有一定危险性的副作用为低血糖,Yogev等[10]对82例 GDM 孕妇进行了研究,以了解胰岛素、单纯饮食控制及格列苯脲对孕妇无症状低血糖的影响,结果显示单纯饮食控制组(27例)中无低血糖发生, 而格列苯脲组无症状低血糖发生率28%(7/25)也远远低于胰岛素治疗组的63%(19/30)。

3. 治疗费用分析:Goetzl等[11]设计了 GDM 应用传统的胰岛素治疗或是口服降糖药物格列苯脲治疗的费用模型, 在基础模型中,应用格列苯脲治疗比胰岛素治疗可为每例患者节省165.84美元(模型采用治疗费用总和而非一次治疗 的对比),由此而知,数以万计或更多的患者若选用一种既有效且费用低廉的治疗方式将为国家和社会节约大量的医疗资源。特别是第三世界国家,费用较低的治疗可能更易被接 受,进而能够使更多的孕妇得到应有的治疗。同时,口服降糖药比皮下注射更为方便,患者会具有较好的依从性。 

二甲双胍是一种与格列苯脲在化学和药理学上均不同的2代双胍类降糖药物[12]。二甲双胍的降糖机制主要为: (1)降低肝糖元的合成和肠道对葡萄糖的吸收;(2)增加外周 组织对葡萄糖的吸收和利用,提高机体对胰岛素的敏感性。由于二甲双胍并不增加胰岛素的分泌,因此,治疗过程中孕妇低血糖的发生率相对降低很多。二甲双胍属于美国 FDA 妊娠期用药分级中的B类药物,目前国外陆续有该药在妊娠 期应用的报道[13,14],孕前和妊娠早期应用该药并不增加胎儿畸形等的发生,但关于妊娠中、晚孕期用药对胎儿的远期影响的评价尚不多。国外一些学者曾指出[13]尚无证据表明二甲双胍用于多囊卵巢综合征、T2DM 和 GDM 的妇女时, 胎儿和新生儿会发生胎儿生长受限、畸形、功能缺陷和死胎, 但若治疗不当则可能发生毒性反应,该药的主要副作用为乳 酸酸中毒,发生率为0.03‰,主要见于大剂量使用者,所以, 一般建议妊娠期如果应用二甲双胍最好与胰岛素合用。 

关于妊娠期口服降糖药,尤其第2代磺脲类药物格列苯脲和二甲双胍的研究,为今后 GDM 的临床治疗开拓了一个新的方向。尽管目前孕期应用双胍类和磺脲类的临床研究未能证明新生儿低血糖和其他新生儿疾病发病率的增加[1],但由于美国 FDA 还没有批准格列苯可用于孕妇,美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)于2001年建议应进行大样本研究,以确定该药的安全性。二甲双胍虽 然可以通过胎盘屏障和在乳汁中分泌,但目前尚无研究证明其对胎儿或胚胎发育有任何致畸作用,反而对降低孕妇的胰岛素抵抗有独特作用。因此孕前或早孕期可以应用二甲双胍,但一旦确定妊娠,应及时停用,或在必要时与胰岛素合用,以避免因大剂量应用二甲双胍后导致的乳酸酸中毒。 

2005年美国妇产科医师学院(AOCG)建议,在孕期口服降糖药应用的安全性、有效性得到完全证实前,临床尚不能广泛应用,但可结合个体特点进行口服降糖药物的选择[14]。

 综上所述,虽然目前对妊娠期口服降糖药的研究很多, 也有很多研究结果显示其安全性及有效性,但由于缺少大样 本临床研究的证实,推荐只能对适合的患者在临床观察和监 测下使用,尚不能广泛应用,适应证及口服降糖药对胎儿的远期影响也有待进一步研究。