温故知新​｜产后抑郁病因及发病机制的研究进展

1、论著｜产后抑郁症患者脑结构网络拓扑属性的特征性改变

产后抑郁是一种较常见的临床症状,它既包括发生在产后7天内的轻度的产后情绪低落或产后忧郁(postpartum/ maternity blue),也包括产后2~6周出现的程度较重的产后抑郁症(postpartum depression)。1968年 Pitt首次提出产后抑郁症的概念,他描述产后抑郁症是分娩后不典型抑郁, 属于神经症性抑郁,病程较产后忧郁长,出现较晚,但严重程度不及产后精神病。目前国内外学者普遍认为产后抑郁症多在产后2周发病,4~6周症状明显。产后抑郁的症状主要为:忧郁情绪、几乎对所有事物失去兴趣、食欲改变、体重 增加或减少、睡眠不佳或严重失眠、焦虑不安或呆滞、疲劳或虚弱、不恰当的自责或自卑感、缺乏自信心、思想不集中、综合能力差、甚至出现反复自杀企图等。一般在产后6个月开始症状逐渐缓解,预后良好,约2/3患者可在一年内康复,如再次妊娠则有50%的复发率[1]。由于研究方法及诊断标准的不同,产后抑郁的发生率在3.3%~54.4%[2]之间。 

产后抑郁的病因比较复杂,迄今为止发病机制尚未明确,存在许多假说。产后抑郁与抑郁症的病因及发病机制有较多相似之处,多数学者认为它的发生与生物学、社会心理学因素关系密切,本文仅对生物学因素的研究进展做一综述。 

  1.5-羟色胺 (5-hydroxy tryptamine,5-HT):1965 年 Coppen等首次提出抑郁症的5-HT 假说,认为抑郁症的发生是由中枢神经系统中5-HT释放减少,突触间隙的含量下降所致。以后有大量的证据进一步证实了5-HT功能异常在抑郁症中所起的作用,如 Owens和 Nemeroff、Mann等发现在有严重自杀行为的抑郁患者脑脊液中5-HT 代谢产物 5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)减少;5-HT 摄取降低;脑和血小板上5-HT转运子的结合位点减少;5-HT 对其刺激物的神经内分泌反应迟钝;额叶皮质上5-HT受体的浓度发生改变等等。而当运用抑制5-HT再摄取的药物增强5-HT 功能后, 抑郁症的症状则得到缓解。 

在有关产后抑郁发病机制的研究中发现,产后抑郁患者中,血浆5-HT的含量明显低于正常对照组[3]。说明产后抑郁的发生可能也与 5-HT 功能低下有关。在L-色氨酸 (TRP)-犬尿素限速酶吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)作用下5-HT 前身 L-色氨酸可转变为 N-犬尿素。而 Maes等[4]的 研究显示,产后抑郁妇女血浆犬尿素和犬尿素/色氨酸比值显著升高。表明产后色氨酸向犬尿素方向代谢增强使得5- HT合成减少可能会引发产后早期的抑郁症状。

  2. 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE):1965年Schildkraut等提出抑郁症发病与儿茶酚胺类递质,尤其是 NE 在脑内缺乏有关。此后的研究则进一步证实了该假说,但也有研究表明抑郁患者血浆、尿及24h尿中NE 水平明显高于正常对照组[5]。但 Carney等的研究结果与之相反,他们发现抑郁患者血中儿茶酚胺类递质的变化与正常人基本相似。因此 Resskr [6]认为导致抑郁的原因可能并不是NE 水平单 纯的升高或降低,而可能是蓝斑-肾上腺素整个系统功能失调在抑郁症中起着重要的作用。

  在 Diego等[7]的研究中发现产后抑郁患者血浆NE 水平较正常增高,说明产后抑郁的发生可能与分娩后血浆中 NE浓度持续处于较高水平有关,支持抑郁症 NE 水平高于正常的观点,同时也提示产后抑郁的发生与抑郁症的发病机制相类似。 

3. 多巴胺(dopamine,DA):Willner报道抑郁患者脑脊液中 DA 代谢产物高香草醛酸(HVA)浓度降低。动物实验显示DA 缺乏可下调 DA 转运子,而上调 D2/3受体浓度。Klimek等[8]通过对抑郁症患者和正常人的尸解发现,抑郁患者杏仁核中DA 转运子减少,而多巴胺 D2/3受体增多,这证实了抑郁症可能与脑中 DA 缺乏有关。并且有来自药理学方面的研究发现运用药物降低多巴胺的转运,可使受试者发生抑郁症状,这也进一步表明脑中 DA 可能在抑郁症的病生理中起着一定的作用。

在 Kumar等的研究中发现产后抑郁症的妇女脑中多巴胺 D2受体活性明显增高。并且 Diego [7]的研究显示,产后抑郁患者血中多巴胺水平降低,同样提示产后抑郁的发生可能与 DA 缺乏有关。 

4. 孤啡肽(orphanin):孤啡肽是机体自身合成的阿片样17肽,它对中枢系统的功能有一定的调节作用,如疼痛的传导,学习和记忆,害怕与焦虑以及喂养和运动行为等,可抑制 5-HT 及 DA 等递质的释放及转运。研究表明,产后抑郁患者评分与孤啡肽水平呈显著正相关,即评分越高(抑郁程度越重),孤啡肽浓度越高。分娩导致的应激状态以及一些精 神因素,会使体内孤啡肽水平升高,升高的孤啡肽水平可抑制5-HT及 DA 等神经递质的合成、释放及代谢,最后引发产后抑郁[9]。 

由于神经递质主要存在于中枢神经系统内,所以增加了检测的难度,这也限制了精神系统疾病的研究进展。 

1. 雌激素和孕激素:Feksi等的研究表明产后忧郁症状越重,唾液中雌激素和孕激素的水平越高。Buckwalter等认为怀孕时高孕酮水平与心境障碍增多有关,产后6~10周发生抑郁症的妇女血中孕酮水平较无产后抑郁者明显增高。而 Harris等发现产后有无忧郁与血浆中雌、孕激素水平并无明显差异。但大多数研究表明产后有抑郁症状的产妇其雌二醇及孕酮水平较无抑郁症状者显著降低[10,11],因此认 为性激素水平快速下降是导致抑郁症发生的重要原因。雌激素通过对脑中单胺类和神经肽类介质的作用而对情绪、精神状态和记忆产生影响。雌激素可使控制情绪、精神状态、认知、感情和行为的大脑前额回、扣带回和嗅皮质部 位上5-HT2A 的结合位点数量显著增加。分娩后,雌激素水平急速下降,脑内多巴胺-2受体呈超敏状态,多巴胺 mRNA 转运蛋白在大脑中的含量增加,从而引起相应的抑郁情绪和行为改变。孕激素可提高单胺氧化酶活性,增加单胺类物质分解,抑制单胺能的神经传导。长期的高孕激素水平,可下调5-HT1受体和上调5-HT2受体功能,从而引发抑郁症。但也有学者认为,孕酮能使隔区5-HT 合成和释放加速,因此,当产后孕酮水平快速下降后,可使5-HT 合成和释放减少,故引发产后抑郁。

  2.催乳素(prolactin,PRL):有研究显示产后抑郁情绪与血中高水 平的 PRL有显著的关系[12-14]。但 Abou-Saleh 等[15]的研究显示产后当时就发生抑郁症状的妇女 PRL 水平明显低于产后无抑郁症状或在产后6~10周才发生抑郁症状的妇女。母乳喂养的妇女有高的 PRL 水平,但在有抑郁症同时母乳喂养的产妇中 PRL水平却降低。 

另有研究显示,催乳素有抗焦虑和止痛的作用,可抑制下丘脑-垂体轴的反应。妊娠时血及脑脊液中催乳素水平大幅度升高,对减少妊娠期间的紧张、恐慌和焦虑反应起着很大的作用。一些现况调查显示,产后哺乳的妇女与不哺乳者相比,感觉应激反应、抑郁症状、心理应激反应水平均较低。哺乳可缓解产后循环系统中胎盘激素快速下降对大脑的影响,因为一些对神经系统有影响的化学物质在妊娠时发生了改变,而在哺乳时可出现同样的变化。如在孕期升高的催产素和催乳素水平,在哺乳时也同样会增高。哺乳期脑中催乳素受体和孕期一样会被上调。在孕期减弱的 NE 活性也可以通过哺乳而维持下去,因此可认为哺乳过程可保护产后不易发生心理和情感疾病[16]。

 3. 皮质类固醇激素:有许多研究显示,有重度抑郁症的患者,其血清及24h尿中皮质醇水平明显增高,且50%的抑郁患者有高皮质醇血症[17]。孕期血浆皮质醇水平逐渐增高至正常未孕水平的2~3倍,并且在产后3d快速下降至正常。1977年 Handley等首次发现高皮质醇水平与产后精神疾病有关,以后的许多报道也均显示产后有抑郁症状者皮质醇水平明显高于无此症状者[8,16,18]。 

由于5-HT 和 NE神经元广泛存在于中枢神经核团中, 过多的皮质醇对这些核团的破坏造成了这些递质的减少。升高的皮质醇还可通过激活糖皮质激素受体而调节基因转录,导致5-HT受体与 NE 受体低敏和降调节,从而促发抑郁症。 

4. 甲状腺激素:当甲状腺素水平降低时可表现出抑郁样症状、认知功能障碍以及反应迟钝。较多的资料表明抑郁组甲状腺激素水平较正常对照组偏低。Ijuin等[10]研究发现甲状腺抗体阳性的产妇其抑郁发生率明显高于甲状腺抗体阴性的产妇。在产后5d有抑郁症状的妇女血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平较对照组低,而反三碘甲状腺原氨 酸(rT3)和促甲状腺激素(TSH)水平则比对照组高。由此可见甲状腺功能低下可能与产后抑郁有关。但也有研究报道甲状腺激素水平低下与产后抑郁之间并无明显关系[19]。 

甲状腺素有拟 泌不足可以引起 β-NE及拟5-HT 能的功能,甲状腺素分 β-NE受体及5-HT受体功能低下,突触前、 后肾上腺能α1、α2受体和β1、β2受体敏感性增高,抑制 NE 的释放,因而使突触间隙中 NE含量下降,出现抑郁症状。

  由于激素水平在体内呈现明显的周期性变化,另外客观环境、精神状况对内分泌系统也有很大影响,所以严格的实验设计要求影响着研究结果。 

20世纪90年代以来,抑郁症的免疫学研究从细胞水平发展到细胞因子(cytokine,CK)水平,不少研究资料显示, 抑郁症患者的血浆 CK 浓度升高,并认为升高的 CK 可以作为抑郁症的一种状态检测指标。 

Maes等[20]的研究显示妇女在孕晚期时血清白介素 6 (IL-6)、白介素1受体 A(IL-1RA)和干扰素受体(LIFR)水 平比未孕时显著升高,产后早期血清IL-6、IL-6R 和IL-1RA 水平比产前显著升高。产后早期 ZDS分值(抑郁症判断量表得分,高分说明症状严重)高者比分值低者的血清IL-6和 IL-6R浓度显著增高。IL-2、IFN-α、IFN-β、TNF-α、IFN-γ等的增加可诱导IDO 降解色氨酸,使其向犬尿素方向代谢,最终导致脑中5-HT 合成减少。同时IFN-α还可直接影响5-HT 的脑神经传递。IFN-α、IFN-γ、TNF-α 和 IL-1 能上调 5-HT 转运因子 (5- HTT),导致细胞外 5-HT 减少。IFN-α 还可调节脑内 5- HT1A 和5-HT2的 受体浓度最终导致抑郁症的发生[21]。因此认为炎症反应系统的活化在产后抑郁的病因中可能有 一定的影响。

  由于妊娠本身就存在着免疫系统的变化,所以产后抑郁与免疫系统变化的关系有待进一步研究。

许多随机实验和观察性研究表明血清胆固醇降低与暴力死亡 和 自杀有关。在妊娠期间,血清总胆固醇浓度由 25%增高到40%,产后则迅速降低。Troisi等[22]的研究发现产后抑郁症状与总胆固醇水平低下有关。但在 VanDam 等[23]的研究中并没有观察到产后抑郁与胆固醇水平有关。

胆固醇水平降低可使脑细胞膜脂质黏度下降,使从血中摄取5-HT 减少,导致脑内5-HT 水平降低,这可能使发生抑郁症的危险性增高。 

另外也有研究表明,产后抑郁也可能与产后二十二碳六烯酸(DHA)利用率降低[24]及产后贫血[25]有关。

  由于神经递质主要存在于中枢神经系统中,而且激素和免疫因子十分敏感,易受多种因素影响,虽然目前对产后抑郁的病因及发病机制的研究取得了一定的进展,但仍存在许多争议和解释不清的问题,期待更深入的研究。