哮喘是一种常见的慢性炎症性气道疾病，在全球范围内影响着众多患者的生活质量。其主要特征为支气管高反应性和可逆性呼气气流受限，临床表现多样，部分患者病情较轻，易于控制，而约 10% 的哮喘患者则患有严重哮喘，症状难以控制，频繁发作，对生活产生严重影响。近年来，随着医学研究的不断深入，哮喘的治疗取得了显著进展，尤其是生物制剂的出现，为哮喘患者带来了新的希望。
哮喘的发病机制与炎症类型
哮喘的发病机制复杂，涉及多种细胞和炎症介质的相互作用。其中，2 型（T2）炎症通路在哮喘的发生发展中起着关键作用。T2 炎症主要由 2 型辅助性 T 细胞（Th2）驱动，这些细胞能产生白细胞介素（IL）-4、IL - 5 和 IL - 13 等细胞因子，与 2 型固有淋巴细胞（ILC2）、IL - 33、IL - 25 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等共同参与炎症反应。当气道上皮细胞受到过敏原、病毒或其他刺激物的触发时，会促使 TSLP、IL - 25 和 IL - 33 等警报素的产生，进而启动炎症级联反应，导致哮喘症状加重。此外，过敏原还可激活肥大细胞，释放介质引发支气管收缩，同时肥大细胞也是 T2 细胞因子的潜在来源。嗜酸性粒细胞和肥大细胞分泌的白三烯 E4 和前列腺素 D2 会刺激 ILC2 细胞，形成 T2 炎症的恶性循环。IL - 5 对嗜酸性粒细胞的增殖、迁移、激活和存活至关重要，在重症哮喘中成为重要的治疗靶点。IL - 4 可诱导 Th0 细胞分化为 Th2 细胞，促使 B 细胞产生 IgE，IL - 13 和 IL - 4 还能诱导上皮细胞产生 periostin，参与气道重塑、基底膜下纤维化、嗜酸性粒细胞募集和黏液分泌调节。IgE 与肥大细胞结合后释放毒性颗粒，IL - 13 则刺激 B 细胞产生 IgE、促进黏液分泌、基底膜下纤维化和气道高反应性，嗜酸性粒细胞脱颗粒释放的毒性蛋白也在气道高反应性和重塑中发挥关键作用。T2 哮喘的识别方法
基于对哮喘发病机制的深入理解，哮喘可根据炎症通路分为 T2（或 T2 高，即嗜酸性粒细胞性）和非 T2（或 T2 低）哮喘。识别 T2 哮喘对于精准治疗至关重要。临床上可通过检测血液中嗜酸性粒细胞计数、呼出气一氧化氮（FeNO）水平以及评估患者对过敏原的反应等方法来判断。例如，血液中嗜酸性粒细胞增多、FeNO 升高以及存在过敏原特异性 IgE 等都可能提示 T2 哮喘。准确识别 T2 哮喘有助于选择针对性的治疗药物，提高治疗效果。重症哮喘的现有治疗方法
在诊断重症哮喘前，需确保患者已接受最大剂量的规范治疗且依从性良好。对于仍有症状的患者，可考虑使用生物制剂治疗。目前，重症哮喘的生物制剂治疗主要针对免疫球蛋白 E（IgE）、IL - 5 或其受体 α 以及 IL - 4/13 受体等靶点。这些药物在临床试验中展现出了显著的疗效，但在实际应用中仍面临一些挑战。例如，药物的选择往往需要综合考虑患者的临床特征、炎症标志物以及合并症等因素。同时，不同药物的给药方式、剂量和治疗周期也有所不同，需要医生根据患者的具体情况进行个体化治疗。生物制剂的种类及作用机制
4.1 抗 IgE 药物
奥马珠单抗（Omalizumab，OMA）是首个获批用于治疗重症过敏性哮喘的人源化重组单克隆抗体。它通过与循环中的 IgE 结合，抑制 IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合，从而减少炎症介质的释放。OMA 适用于 6 岁以上重症过敏性哮喘患者，尤其是对常年气传过敏原皮肤试验或体外反应呈阳性，且吸入糖皮质激素和二线控制器治疗效果不佳的患者。研究表明，OMA 可显著减少哮喘急性发作次数，改善哮喘症状，提高生活质量，同时还能减少口服糖皮质激素（OCS）的使用剂量。在一项研究中，与标准治疗相比，OMA 治疗组哮喘急性发作显著减少，哮喘控制得到明显改善。此外，OMA 在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）方面也有一定疗效，且在孕期使用未发现增加先天性畸形的风险。
4.2 抗 IL - 5 和 IL - 5Rα 药物
嗜酸性粒细胞在重症哮喘的发病机制中起着重要作用，IL - 5 对嗜酸性粒细胞的成熟、发育和生长具有关键影响，因此 IL - 5 及其受体成为重要的治疗靶点。目前有三种药物作用于 IL - 5 或其受体，分别为美泊利单抗（Mepolizumab，MEP）、瑞利珠单抗（Reslizumab，RES）和贝那利珠单抗（Benralizumab，BEN）。
MEP 是一种人源化单克隆抗体，能够阻断 IL - 5 与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，抑制嗜酸性粒细胞的成熟、激活和生长。适用于 12 岁以上、重症哮喘且嗜酸性粒细胞计数较高（过去 12 个月内 > 300 个 /μL，首次给药时 > 150 个 /μL）的患者。临床试验显示，MEP 可有效减少哮喘发作次数，改善症状，减少 OCS 的使用，并在一定程度上改善肺功能。在真实世界研究中，MEP 不仅在疗效上得到进一步证实，还发现其在药物经济学方面具有优势，部分患者使用后能够减少因疾病导致的间接成本，如旷工等。此外，一些患者特征被发现与 MEP 的治疗反应相关，如鼻息肉、较低的体重指数（BMI）和较低的基线泼尼松龙维持需求等。
RES 也是一种单克隆抗体，与 MEP 类似，可阻止 IL - 5 与其受体 α 结合。它适用于 18 岁以上、有严重嗜酸性粒细胞性哮喘病史且嗜酸性粒细胞计数 > 400 个 /μL 的患者。研究表明，RES 能显著降低哮喘发作率，改善呼吸功能。长期的真实世界研究也证实了其疗效和安全性。
BEN 是一种人源化、去岩藻糖基化单克隆抗体，通过与白细胞介素 - 5 受体的 α 亚单位结合，诱导嗜酸性粒细胞凋亡。适用于 12 岁以上、重症哮喘且嗜酸性粒细胞计数 > 300 个 /μL 的患者。临床研究证实，BEN 可减少哮喘发作，改善 FEV₁，并减少 OCS 的使用。在真实世界研究中，BEN 的疗效与临床试验结果一致，且在合并鼻息肉的哮喘患者中也显示出一定的治疗趋势。
4.3 抗 IL - 4r 药物
度匹鲁单抗（Dupilumab，DUP）是一种完全人源化单克隆抗体，能结合 IL - 4Rα，抑制 IL - 4 和 IL - 13 的信号传导。适用于 12 岁以上、经最大治疗后仍未控制的 T2 炎症哮喘患者。临床试验发现，DUP 可减少哮喘发作频率，改善肺功能，降低 OCS 的使用剂量，且无论基线嗜酸性粒细胞计数如何，对部分患者均有显著疗效。然而，DUP 治疗可能会导致嗜酸性粒细胞增多，少数患者可能出现嗜酸性肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肺炎等不良反应。
4.4 针对上皮细胞来源细胞因子的阻断抗体
除了上述靶点，上皮组织产生的细胞因子在哮喘发病中也起着重要作用，如 TSLP、IL - 33 等也成为潜在的治疗靶点。
tezepelumab 是一种抗 TSLP 单克隆抗体，在临床试验中表现出良好的疗效。对于嗜酸性粒细胞计数 > 300 个 /μL 的患者，使用 tezepelumab 治疗可使年化哮喘发作率降低 56%；对于嗜酸性粒细胞计数 < 300 个 /μL 的患者，发作率也可降低 41%。此外，它还能改善肺功能、哮喘控制情况，降低 FeNO 和血液嗜酸性粒细胞水平，减少对甘露醇的高反应性。tezepelumab 已在美国获批用于治疗重症哮喘，且目前正在欧洲和日本进行验证，同时也在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、CRSwNP 和慢性自发性荨麻疹等疾病的治疗研究中处于后期阶段。
itepekimab 是一种抗 IL - 33 人源单克隆抗体，目前正在进行针对中重度哮喘患者的临床试验，评估其疗效和安全性。
astegolimab 是一种抗 IL - 33 受体（也称为肿瘤抑制因子 2 [ST2]）的药物，在 2b 期随机对照试验中，对于重症哮喘患者，包括低嗜酸性粒细胞计数的患者，与安慰剂相比，astegolimab 能够减少哮喘发作。
生物制剂的临床应用与真实世界效果
众多临床试验已证实生物制剂在治疗重症哮喘方面的显著疗效，包括减少发作次数、改善症状、提高生活质量、减少 OCS 使用以及在一定程度上改善肺功能等。在真实世界中，这些药物的有效性也得到了进一步验证。例如，一项针对奥马珠单抗的真实世界研究发现，使用该药物 12 个月后，患者发作次数从平均 3.00 - 3.28 次显著降低至 0.78 - 1.37 次，住院率减少 81.9%，哮喘控制测试（ACT）评分显著提高。对于美泊利单抗，真实世界研究不仅证实了其疗效，还发现部分患者特征（如鼻息肉、较低 BMI 和较低基线泼尼松龙维持需求）与更好的治疗反应相关。贝那利珠单抗在真实世界研究中也显示出与临床试验一致的疗效，且在合并鼻息肉的哮喘患者中观察到一定的治疗趋势。度匹鲁单抗尽管上市时间较短，但已有研究证实其在真实世界中的有效性，同时也对其安全性进行了评估，发现即使在出现嗜酸性粒细胞增多的患者中，药物的安全性也较为可靠。生物制剂治疗面临的问题与挑战
尽管生物制剂在哮喘治疗中取得了显著进展，但仍面临一些问题。首先是药物的选择问题，目前临床上缺乏明确的生物标志物来精准指导药物选择，医生主要根据患者的临床特征、炎症标志物（如 IgE、嗜酸性粒细胞计数、FeNO 等）以及合并症等综合判断，但仍存在一定的不确定性。其次，生物制剂的长期使用效果和安全性仍需进一步观察。虽然目前的研究显示这些药物在短期内具有较好的耐受性，但长期使用是否会出现新的不良反应，以及对患者长期健康的影响仍不明确。此外，生物制剂的高昂价格也限制了其广泛应用，如何降低成本，提高药物的可及性也是亟待解决的问题。最后，关于生物制剂停药的时机和安全性也缺乏统一的共识，部分研究提示停药后可能导致疾病复发，需要重新使用 OCS 或生物制剂来控制症状，但具体哪些患者可以安全停药仍需进一步研究确定。未来展望
随着医学研究的不断深入，哮喘治疗领域有望迎来更多突破。未来可能会有更多作用于不同靶点的生物制剂问世，为哮喘患者提供更多的治疗选择。同时，随着对哮喘发病机制的进一步理解，有望开发出更精准的诊断方法和个性化治疗方案，提高治疗效果，减少不良反应。此外，通过优化药物研发和生产工艺，降低生物制剂的成本，提高其可及性，将使更多患者受益。在药物联合治疗方面，对于单一生物制剂治疗效果不佳的患者，联合使用不同作用机制的生物制剂或其他药物可能成为一种有效的治疗策略，但需要更多的研究来探索最佳的联合治疗方案。总之，哮喘治疗的未来充满希望，有望为患者带来更好的生活质量。
