在一项新的研究中，来自斯坦福大学医学院和辛辛那提大学医学院的研究人员设计了一种方法，使得人类季节性流感疫苗更广泛有效，并可能保护人类免受具有大流行潜力的新流感病毒变种的侵害。他们在体外培养的人扁桃体类器官中证实了这种方法的有效性。相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses”。
Sankey流程图描述了接种不同疫苗亚型(A) H1、(B) H3和(C) B后每个供体的血清素抑制（HAI）反应变化。但事实并非如此。Mallajosylula进行的一项分析表明，推动人类的免疫系统对流感疫苗的四种亚型中的一种或另一种产生抗体反应的主要是我们的基因，而不是我们的第一次接触。Mallajosylula发现，大多数人对不同流感病毒亚型的免疫反应不平衡（免疫学家称之为“亚型偏差”），包括77%的同卵双胞胎和73%的新生儿，这些人之前没有接触过流感病毒或流感疫苗。Davis团队找到了一种方法，可以诱导人体的免疫系统关注流感疫苗中代表的所有四种亚型。这是它的工作原理。B细胞——作为我们身体抗体工厂的免疫细胞——对它们产生的抗体非常挑剔。单个B细胞只会产生一种仅适合一种或极少数抗原形状的抗体。B细胞对它要注意的抗原---也就是说，正是B细胞产生的抗体会结合的抗原---同样挑剔。当这种抗原出现时，B细胞会识别并吞噬它。这是第一步。接下来，B细胞将抗原切割成称为肽的小片段，并在其表面展示出来，供称为辅助T细胞的流动免疫细胞检查，辅助T细胞后续的刺激服务对于将展示抗原片段的B细胞转化为分泌抗体的B细胞至关重要。辅助T细胞和B细胞一样挑剔。辅助T细胞只会将其注意力放在展示特定T细胞应当会作出反应的抗原衍生肽的B细胞上，即使如此，也只有当该肽被B细胞以无数种形式产生的匹配分子珠宝盒之一抓住时。但是，不同的肽需要不同的分子珠宝盒。根据在基因抽签中的运气，人体对这些特殊的分子珠宝盒的选择因人而异，这给我们中的许多人留下了大量与来自一种流感病毒亚型血凝素的肽相匹配的分子珠宝盒，但与来自另一种流感病毒亚型血凝素的肽相匹配的分子珠宝盒要少得多。在标准流感疫苗配方中，与四种常见流感病毒亚型相对应的四种抗原在混合物中作为单独的颗粒递送。为了克服流感病毒亚型偏差，Davis、Mallajosylula和他们的同事们将所有四种抗原共价偶联在一起。他们设计了一种疫苗，其中四种流感病毒亚型的血凝素在分子基质支架上化学结合在一起。这样，任何识别并开始摄入这种疫苗的四种血凝素中的一种或另一种的B细胞最终都会吞噬整个基质，并在其表面展示所有四种抗原的片段，从而诱导免疫系统对所有这些抗原做出反应，尽管它有不这样做的倾向。迫使B细胞将所有四种血凝素亚型内化，而不仅仅是其中的一种，有效地增加了B细胞表面展示每种亚型血凝素衍生肽的数量，尽管B细胞的分子珠宝盒库存不均匀，而且存在比例失衡。这反过来又使辅助T细胞更有可能偶然发现它们爱恨交加的抗原样本。它们会活跃起来，开始狂热地增殖，向任何展示这种抗原的B细胞发散，并刺激它们产生抗体。这些选定的B细胞也会增殖，最终大量产生抗体，这些抗体可能会阻止流感病毒（无论哪种亚型）的传播。人扁桃体类器官Davis、Mallajosylula和他们的同事们通过将他们的四抗原疫苗构建物放入含有人类扁桃体类器官的培养物中来进行测试。在实验室培养皿中，这些类器官自发地重建成小扁桃体球体，每个球体就像淋巴结一样发挥作用，而淋巴结是抗体制造的理想环境。果然，这些类器官中的B细胞识别了四种偶联在一起的血凝素分子中的任何一种，吞噬了整个基质，并潜在地展示所有四种血凝素亚型的片段，从而招募了更多的辅助T细胞来启动它们的激活。结果就是对所有四种流感病毒亚型都产生稳健的抗体反应。人们对一种可能导致下一次毁灭性流行病的禽流感病毒毒株相当担忧，最近在加利福尼亚州、这种毒株在德克萨斯州和美国其他地区的废水和牛奶中检测到。虽然这种类型的毒株还不能在人与人之间轻易传播，但它可能会发生变异以获得这种能力，因此被认为是一种潜在的重大风险。这些作者进一步发现，他们可以通过用将四种季节性流感抗原和禽流感病毒血凝素偶联在一起的五抗原疫苗构建物给扁桃体类器官接种疫苗，从而大大增强对禽流感病毒的抗体反应，而不是在仅用禽流感病毒血凝素或将其与不同构建物上的四种季节性抗原组合使用进行疫苗接种时得到温和的反应。Davis说，“通过这种方式克服流感病毒亚型偏差，可以生产出更有效的流感疫苗，甚至可以扩展到导致禽流感的毒株。禽流感很可能会引发我们的下一次病毒大流行。”参考资料：Vamsee Mallajosyula et al. Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi2396.往期回顾 欢迎来到医食参考新媒体矩阵 2023年疫苗接种攻略 阳过了，该怎么打疫苗？最全接种指导手册来了
