论著|淋巴结清扫对肝内胆管癌达到教科书式结局的影响和预后分析——黄霆峰 刘红枝 林孔英等
文摘
科学
2024-07-31 15:09
重庆
黄霆峰,刘红枝,林孔英,等.淋巴结清扫对肝内胆管癌达到教科书式结局的影响和预后分析[J].中华消化外科杂志,2024,23(7):944-951. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240524-00261.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第7期，欢迎点击文末“阅读原文”下载、引用![]()
曾永毅教授![]()
黄霆峰医师![]()
曾永毅教授团队
黄霆峰1 刘红枝1 林孔英1 唐世川1 傅俊1 林起柱1目的 探讨淋巴结清扫对肝内胆管癌达到教科书式结局的影响和预后分析。方法 采用回顾性队列研究方法。收集2011年12月至2017年12月福建医科大学孟超肝胆医院等4家医学中心收治的376例行肝切除术肝内胆管癌患者的临床病理资料；男242例，女134例；年龄为57（48~63）岁。根据教科书式结局的评价标准，将患者分为达到教科书式结局和未达到教科书式结局。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（范围）或M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Yates校正χ²检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用非参数秩和检验。单因素和多因素分析采用Logistic回归模型。采用Kaplan‑Meier法绘制生存曲线，生存分析采用Log‑rank检验。结果 （1）教科书式结局情况。376例肝内胆管癌患者均行肝切除术，199例术后达到教科书式结局（40例行淋巴结清扫、159例未行淋巴结清扫），177例术后未达到教科书式结局（76例行淋巴结清扫、101例未行淋巴结清扫）。（2）影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的因素。多因素分析结果显示：淋巴结清扫、微血管侵犯、神经侵犯及术中出血量>800 mL是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的独立危险因素（优势比=2.22，2.95，3.58，4.09，95%可信区间为1.34~3.69，1.43~6.07，1.40~9.17，1.35~12.43，P<0.05）。116例淋巴结清扫患者中，达到教科书式结局、R0切除、术后发生并发症、住院时间延长分别为40、103、38、67例；260例未行淋巴结清扫患者上述指标分别为159、255、41、65例；两者上述指标比较，差异均有统计学意义（χ²=22.90，15.16，13.95，37.78，P<0.05）。（3）随访情况。376例患者术后均获得随访，随访时间为19（1~74）个月。199例达到教科书式结局患者中，40例行淋巴结清扫患者1、2、3年总生存率分别为54.0%、36.6%、26.1%，159例未行淋巴结清扫患者上述指标分别为67.7%、42.7%、34.4%，两者生存情况比较，差异无统计学意义（χ²=1.89，P>0.05）。177例未达到教科书式结局患者中，76例行淋巴结清扫患者1、2、3年总生存率分别为58.9%、25.7%、10.3%，101例未行淋巴结清扫患者上述指标分别为53.0%、28.5%、17.2%，两者生存情况比较，差异无统计学意义（χ²=0.25，P>0.05）。结论 淋巴结清扫、微血管侵犯、神经侵犯及术中出血量>800mL是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的独立危险因素；淋巴结清扫增加术后并发症发生比例、延长住院时间，降低达到教科书式结局比例，但不影响患者预后。胆管肿瘤；教科书式结局；淋巴结清扫；预后；多中心研究
肝内胆管癌是起源于二级胆管及其分支以上的胆管上皮细胞恶性肿瘤，发病隐匿、进展快、预后差［1‑2］。根治性手术是治愈肝内胆管癌的重要方法，淋巴结转移是术后预后差的重要因素之一［3-4］。淋巴结清扫的范围及价值存在较多争议。有研究结果显示：淋巴结清扫不能改善患者预后且增加手术并发症发生率［5‑6］。既往常用单一指标评价整体手术质量及诊断与治疗水平。教科书式结局是评价手术质量及短期预后的复合指标［7‑8］。本研究回顾性分析2011年12月至2017年12月4家医学中心收治的376例（福建医科大学孟超肝胆医院39例、海军军医大学东方肝胆外科医院287例、浙江大学医学院附属第二医院26例、川北医学院附属医院24例）行肝切除术肝内胆管癌患者的临床病理资料，探讨淋巴结清扫对肝内胆管癌达到教科书式结局的影响和预后分析。采用回顾性队列研究方法。收集376例行肝切除术肝内胆管癌患者的临床病理资料；男242例，女134例；年龄为57（48~63）岁。根据教科书式结局的评价标准，将患者分为达到教科书式结局和未达到教科书式结局。本研究通过福建医科大学孟超肝胆医院伦理委员会审批，批号为2024-041-01。免除患者书面知情同意。纳入标准：（1）行肝切除术。（2）术后组织病理学检查确诊为肝内胆管癌。（3）未合并其他恶性肿瘤。（4）临床病理资料及随访资料完整。排除标准：（1）术前接受其他抗肿瘤治疗。（2）接受姑息手术或肿瘤肉眼观未完全切除。（3）临床病理资料缺失或出院后即失访患者。肝切除范围由主刀医师根据肿瘤情况及术中判断决定。淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结（清扫范围≥2站淋巴结），每家医学中心的手术方法略有不同。根据Couinaud的分类，大范围肝切除术定义为切除≥3个肝段，小范围肝切除术定义为切除<3个肝段。观察指标：（1）教科书式结局情况。（2）影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的因素。（3）随访情况。评价标准：（1）总生存时间定义为手术日期至任何原因死亡日期或最后1次随访日期的时间间隔。（2）≥2个肿瘤病灶被定义为肿瘤多发。（3）术中出血量划分为3分类变量：<400mL、400~800mL、>800mL。（4）解剖性肝切除术定义为按照荷瘤肝段门静脉供应范围进行肝脏切除。（5）微血管侵犯定义为仅在显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内可见癌细胞巢团。（6）淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结≥2站。（7）达到教科书式结局定义为切缘阴性、围手术期无输血、术后无并发症、住院时间无延长（住院时间≤整体队列的中位住院时间）、术后30d无死亡。采用门诊或电话方式随访，了解患者生存情况。术后2年内每3个月随访1次，术后2~5年每6个月随访1次，术后5年以上每年随访1次。随访时间截至2021年3月或患者死亡。应用R语言软件（version4.1.0）进行统计学分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（范围）或M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Yates校正χ²检验或Fisher确切概率法。等级资料比较，采用非参数秩和检验。单因素和多因素分析采用Logistic回归模型。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存分析采用Log‑rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。376例肝内胆管癌患者均行肝切除术，其中116例行淋巴结清扫，133例行解剖性肝切除术，301例术中出血量<400mL，358例实现R0切除，47例围手术期输血，79例发生术后并发症，所有患者中位住院时间为10d，12例围手术期死亡或术后30d内再入院。376例患者中，199例术后达到教科书式结局（40例行淋巴结清扫、159例未行淋巴结清扫），177例术后未达到教科书式结局（76例行淋巴结清扫、101例未行淋巴结清扫）。二、影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的因素单因素分析结果显示：HBsAg、美国东部肿瘤合作组评分、肝功能Child分级、手术方式、淋巴结清扫、肿瘤长径、肿瘤分化程度、微血管侵犯、神经侵犯、术中出血量、术后辅助治疗是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、肿瘤数目、AFP、CEA、CA19‑9、TBil、DBil不是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的相关因素（P>0.05）。见表1。多因素分析结果显示：淋巴结清扫、微血管侵犯、神经侵犯及术中出血量>800mL是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的独立危险因素（P<0.05）。见表2。116例淋巴结清扫患者中，达到教科书式结局、围手术期无输血、R0切除、术后发生并发症、围手术期死亡或30d内再入院、住院时间延长分别为40、102、103、38、3、67例；260例未行淋巴结清扫患者上述指标分别为159、227、255、41、9、65例；两者达到教科书式结局、R0切除、术后发生并发症、住院时间延长比较，差异均有统计学意义（χ²=22.90，15.16，13.95，37.78，P均<0.001）；两者围手术期无输血、围手术期死亡或30d内再入院比较，差异均无统计学意义（χ²=0.03，0.02，P=0.866，0.898）。376例患者术后均获得随访，随访时间为19（1~74）个月。199例达到教科书式结局患者1、2、3年总生存率分别为65.0%、41.4%、32.9%，177例未达到教科书式结局患者上述指标分别为55.6%、28.0%、15.1%，两者生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=11.87，P=0.001）。见图1。199例达到教科书式结局患者中，40例行淋巴结清扫患者1、2、3年总生存率分别为54.0%、36.6%、26.1%，159例未行淋巴结清扫患者上述指标分别为67.7%、42.7%、34.4%，两者生存情况比较，差异无统计学意义（χ²=1.89，P=0.169）。见图2。177例未达到教科书式结局患者中，76例行淋巴结清扫患者1、2、3年总生存率分别为58.9%、25.7%、10.3%，101例未行淋巴结清扫患者上述指标分别为53.0%、28.5%、17.2%，两者生存情况比较，差异无统计学意义（χ²=0.25，P=0.617）。见图3。手术切除仍是肝内胆管癌的主要治疗策略，关于淋巴结清扫存在诸多争议［3，9-12］。已有多项研究分析影响胆管癌达到教科书式结局的因素［13-14］。本研究结果显示：淋巴结清扫是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的独立危险因素。笔者分析其原因为：本研究中淋巴结清扫可能增加患者并发症发生比例及延长患者住院时间，从而导致患者达到教科书式结局的比例更低。Miyata等［15］的研究结果显示：淋巴结清扫患者中，更容易出现胸腔积液及腹腔感染。1项大型多中心研究结果显示：合并肝硬化的肝内胆管癌患者更易发生术后并发症，经倾向性评分匹配后发现，淋巴结清扫的肝硬化患者存在较高感染风险，而在非肝硬化患者中，淋巴结清扫与感染无关［16］。也有国际多中心研究结果显示：淋巴结清扫不增加并发症的发生率［17］。本研究结果显示：与未行淋巴结清扫患者比较，淋巴结清扫患者术后并发症发生比例更高。Hobeika等［17］的研究结果显示：淋巴结清扫患者的住院时间较未清扫患者延长，但其认为手术质量仅依靠住院时间单一指标评估欠客观。Yang等［18］通过双中心研究发现淋巴结清扫患者住院时间延长，但不影响患者预后。淋巴结清扫增加术中风险，延长住院时间［19］。本研究结果显示：与未行淋巴结清扫患者比较，淋巴结清扫患者住院时间更长。笔者分析：淋巴结清扫患者住院时间延长可能与术后并发症增加、手术时间延长等因素相关。目前尚无研究证实淋巴结清扫可提高肝内胆管癌患者R0切除率。本研究结果显示：与未行淋巴结清扫患者比较，淋巴结清扫患者R0切除比例更低。手术切缘受到肿瘤位置、肝功能储备及肿瘤与大血管关系等因素影响［20］。未实现R0切除患者中，血管侵犯和肿瘤晚期的比例较高［21］。因此，手术综合评估时，更倾向对该部分患者进行淋巴结清扫，而不认为淋巴结清扫与R0切除率直接相关。Atyah等［14］对胆管癌患者进行生存随访的结果显示：教科书式结局增强患者的心理、生理功能恢复，从而改善患者生命质量及预后。Munir等［22］将淋巴结清扫纳入教科书式结局评价标准，同样显示术后达到教科书式结局患者预后优于未达到教科书式结局患者。本研究结果与上述研究一致。淋巴结清扫对预后影响尚有争议。本研究结果显示：淋巴结清扫不影响患者生存预后。Umeda等［23］认为：淋巴结常规清扫及扩大清扫，预后均优于未清扫患者。1项多中心研究结果显示：即使术前无明显淋巴结转移证据患者，行充足淋巴结清扫后，也可显著提高生存率并降低肿瘤复发风险［24］。也有学者认为：淋巴结清扫未能改善患者预后，但在分期和判断预后上有意义［25］。目前，大部分学者及指南均推荐肝内胆管癌患者需行常规淋巴结清扫［26-29］。AJCC第8版指南建议清扫≥6枚淋巴结以明确分期［30］。因此，淋巴结清扫在肝内胆管癌的分期及预后中具有重要意义。Miyata等［15］认为：并发症影响患者总生存，但不影响患者的无病生存。Endo等［31］认为：N0期患者中，并发症是影响患者总生存和无病生存的独立危险因素，而对N1期患者无影响。住院时间并不直接影响患者生存，但其受并发症、术后恢复情况等因素影响。本研究因存在回顾性研究选择性偏倚，未将手术时间、患者BMI、术前减轻黄疸治疗等影响患者教科书式结局的因素纳入分析［32‑35］。综上，淋巴结清扫、微血管侵犯、神经侵犯、术中出血量>800 mL是影响肝内胆管癌患者行肝切除术后达到教科书式结局的独立危险因素；淋巴结清扫增加术后并发症发生比例、延长住院时间，降低达到教科书式结局比例，但不影响患者预后。作者贡献声明 黄霆峰、刘红枝、曾永毅：研究设计，统计学分析，论文撰写；黄霆峰、林孔英、唐世川、傅俊、林起柱、范瑞林：统计学分析，数据整理；周伟平、李敬东、李江涛：数据整理，研究实施；曾永毅：研究设计与指导，研究实施，论文修改，经费支持详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
