陈美琪从小就出生在一个女孩子非常多的家庭，而且一直以来就非常重男轻女，陈美琪家里有5个姐姐，她排行老六。生她的时候，她妈妈很希望是个儿子，结果不是。所以不仅全家人讨厌陈美琪，就连陈美琪的母亲，都非常讨厌这个女孩子。最后在陈美琪两岁的时候，全家人把陈美琪送到了一个尼姑庵，就是为了给所谓的弟弟祈福。
在那段孤单寂寞的时光里，陈美琪的二姐成了照亮她昏暗人生的一道光。二姐比陈美琪大十几岁，经常会带着好吃的来尼姑庵探望她，跟她分享周围发生的趣事，并向她描述外面世界的美好，给她加油打气。7岁那年，陈美琪二姐曾偷偷将她接回家，但是被妈妈发现后，陈美琪却被送到了孤儿院，在孤儿院的那段日子里，陈美琪会主动帮孤儿院院长打扫卫生，还会照顾其他小朋友。
14岁那年，恰逢香港TVB艺员培训班正在招募学员，不仅包吃包住还有工钱，陈美琪就去考TVB，没想到真考上了。香港的明星经纪人几乎全是颜控，选人的标准向来只有一条：美貌。当陈美琪第一次出现在TVB评审面前时，大家的眼睛都亮了。偏偏陈美琪美而不自知，还带着从小磨炼过来的沉稳，这让她的气质更加添彩。
1978年，陈美琪与周润发合作《强人》，之后就频繁在各大影视剧中露面。虽然才20岁出头，但她凭自己的努力在娱乐圈站稳了脚跟，成了备受期望的演技派新星，尤其是后来出演《新白娘子传奇》中“小青”一角，让她一夜蹿红。这个时候陈美琪的婚事也被提上日程，陈美琪身边有很多追求者，但是陈美琪却没有多么感兴趣。本来陈美琪可以找一位踏踏实实的好男生老老实实过日子，没想到就在这个时候，一位名叫马清伟的富二代找到了她。
马清伟是何许人呢？他是香港60年代五大富豪马锦灿的长子，马锦灿从炒卖黄金开始发迹，然后开设银号，进军地产，获得巨大的财富，从而晋身超级富豪的行列。这时的马清伟对陈美琪关怀备至，每次陈美琪拍摄时，马清伟总是在一旁无微不至的照顾。而陈美琪正是因为从小没有得到过真正的爱护和帮助，此时就被马清伟打动了，两人很快坠入爱河，并且很快就结婚了。但很快这种平静的生活就被第三个女人给打破了。
婚后不久陈美琪怀孕，潇洒成性的马清伟外遇的消息就已经传来。起初陈美琪并未放在心上，没想到事情愈演愈烈，陈美琪曾说，自己怀孕期间，经常接到小三的电话骚扰：“你大肚子了，你老公很快就不要你了。”为了安心养胎，不堪其扰的陈美琪决定搬去和母亲同住，却没料到小三竟恬不知耻地与陈美琪死磕到底，一度把她逼到只要听到电话就手脚发冷的地步，最终因情绪起伏过大导致流产。后来医生告诉她，她以后再也生不了孩子了，伤心之余，陈美琪含泪同丈夫离婚，这段婚姻给她的打击太沉重了。
1999年，在经历13年的波折坎坷后，陈美琪终于遇到自己的良缘——现任老公美籍华商忻尚永。一见如故的两人私下成了非常好的朋友，每次陈美琪去孤儿院探望小朋友的时候，忻尚永也会相伴左右。在两人相识5个月后，她决定勇敢迈出这一步，给彼此一个机会。虽然忻尚永也经历过一段失败的婚姻，还带着两个孩子，但陈美琪并不介意这些，而是将他的孩子视如己出，两人在生活中互帮互助，配合的十分默契。
除了演艺之外，陈美琪一直数十年如一日的坚持做义工，还被称为“天使的母亲”。陈美琪还领养了一个身体残疾的小姑娘，她说，救她就像是在救曾经的自己一样。
