Science丨乳腺癌通过神经信号通路绕过血脑屏障实现骨转移至脑膜

学术 2024-07-31 12:10 四川

乳腺癌患者被诊断出转移至脑脊膜时，其中位生存期不到6个月。尽管最近在治疗脑实质转移方面取得了一些进展，但脑脊膜疾病的预后几乎没有改善。脑脊膜疾病有效靶向治疗发展的一个重大障碍是对调控在脑脊膜微环境中转移入侵和生存的分子机制了解有限，这种微环境在解剖学和免疫学上都是隔离的，且营养贫乏。有实验表明，乳腺癌细胞可以通过破坏脉络丛的血液-脑脊液屏障进入脑脊膜。脉络丛是位于大脑脑室内的脑脊液分泌上皮。然而，许多脑脊膜疾病患者并没有脉络丛受累的证据。

与营养丰富的骨髓环境相比，营养贫乏的脑脊膜环境对于生存来说是严酷的。肿瘤在这种环境下适应细胞压力的机制尚不完全清楚。此外，尽管脑脊膜中免疫细胞相对较少，但其中含有大量常驻巨噬细胞群。巨噬细胞在许多组织中具有促肿瘤作用；然而，乳腺癌细胞如何颠覆脑膜巨噬细胞以增强其在脑脊膜中的生存，目前研究较少。

来自杜克大学的Dorothy A. Sipkins 团队在Science上发表题为 Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis 的文章。本文发现乳腺癌细胞可以沿着富含层粘连蛋白的导静脉外表面迁移，从椎骨或颅骨骨髓进入脑脊膜，而无需穿过血脑屏障。这一过程依赖于乳腺癌细胞通过整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白的结合。

作者将乳腺癌细胞系通过lentiviral转导标记上tdTomato-荧光素酶以及整合素α6过表达。这些标记和过表达的细胞系用于追踪肿瘤细胞在小鼠体内的迁移和生长，并研究整合素α6在脑脊膜转移中的作用。使SCID、C57BL/6和MacGreen小鼠，通过心内注射注入乳腺癌细胞，建立骨转移和脑脊膜转移模型。成功建立了乳腺癌骨转移和脑脊膜转移的小鼠模型，观察到了肿瘤细胞在脑脊膜中的浸润和生长。接下来作者通过CRISPR-Cas9技术敲除整合素α6基因，并用流式细胞术和Western blot确认敲除效果。敲除整合素α6显著减少乳腺癌细胞在脑脊膜中的迁移和生长，表明整合素α6在肿瘤细胞侵袭中的关键作用。

作者使用颅骨变薄技术进行高分辨率成像，定位脑脊膜中的肿瘤细胞分布。并同时通过免疫组化、流式细胞术和RT-qPCR等方法进行数据分析。成像和分析结果显示，乳腺癌细胞通过沿导静脉外表面迁移进入脑脊膜。进入脑膜后，大多数乳腺癌细胞与巨噬细胞共定位，并且这些乳腺癌细胞的存在刺激了巨噬细胞分泌神经细胞存活分子，即胶质细胞源性神经营养因子（glial-derived neurotrophic factor GDNF）。GDNF在健康成年人的大脑和脑膜中的表达极少，但在脑损伤中，胶质细胞和巨噬细胞可以分泌GDNF。

作者接下来利用CSF1R特异性GDNF敲除小鼠，通过PLX5622（CSF1R抑制剂）进行处理，并使用GDNF中和抗体进行体内和体外GDNF阻断实验。阻断GDNF信号、特异性敲除巨噬细胞中的GDNF，或从乳腺癌细胞中敲除GDNF受体NCAM，都显著抑制了乳腺癌在脑脊膜中的生长，表明GDNF在肿瘤细胞生存中的关键作用。

本研究发现，乳腺癌细胞可以通过沿导静脉外表面迁移从骨髓进入脑脊膜，依赖于整合素α6与层粘连蛋白的结合。一旦进入脑脊膜，肿瘤细胞通过诱导脑膜巨噬细胞分泌GDNF来增强其生存能力。这些发现为开发针对整合素α6和GDNF信号轴的治疗策略提供了新的靶点，具有重要的临床意义。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh5548

本文素材来源于BioArt，作者：雪月。版权归原作者所有，授权转载请联系原作者。文章只为学术新闻信息的传播，不代表本公众号观点。如有侵权请联系删除。

亦探索医学

E探索医学是由多个在美国的生物医学博士后发起的公众号，以E-Discovery Publication 和 E探索留学为依托，分享医学相关领域研究进展，研究热点和研究技术系列文章，同时与在美国工作学习的华人分享签证和绿卡知识

浙大校长“论文署名中科大”！本人坦诚回应

颜宁再发微博回应，关于明年只参加已接受邀请的学术会议...

中国研究生一作Cell：首次揭示乳腺癌转移的遗传因素，表明癌症转移是一种遗传疾病

历史首次！南京大学最新Science：填补这一领域研究空白

戏剧！他刚评上院士就被曝十余篇论文造假：已被撤回8篇！

哈佛大学研究发现，年轻时喝的咖啡、橙汁，降低以后的糖尿病风险

颜宁：明年将不再接受国内任何个人或单位的邀请做学术报告；同时非公务邮件、快递一概拒收

最新消息！elife 解除 on hold！

重磅 | 寒门师妹凭借这篇Nature，一跃成为特级教授，解决百年难题！

2024年Medline收录中国期刊目录

拟资助30项！NSFC与NRF合作项目指南发布

突发：中科院二区TOP期刊被剔除SCI！

2024年度吴阶平医学奖、医药创新奖颁奖！

甘肃农大第一单位发Science!

首次！基金委：对国家“优青”项目进行分级评价

离大谱！著名学者后人连发多篇Nature顶刊！引起医学界众多争议！太卷了！

重磅：已经终止的《中美科技合作协定》，续签了！

Cell重磅：头发和脂肪只能二选一？西湖大学最新研究发现，长期轻断食，毛发生长速度明显下降！

最新研究：导师这两类行为对研究生心理健康伤害最大

长期食用“外卖”者警惕：浙江大学李兰娟院士团队研究发现外卖盒引起肝损

2024年期刊分区表发布公告！

Science重磅发布：2024年度十大科学突破!

大变革！世界上已有36种期刊支持“一稿多投”！

我国学者最新研究，这些抗炎饮食+运动，大幅降低死亡、心血管死亡风险

985教授已发表1226篇论文引争议，本人回应！

138个不合格！一批重点实验室等平台审核结果公布

曹雪涛之子，90后博导曹云龙再发Nature！目前已发超9篇CNS

重磅：《自然》2024年十大人物公布：中国两人入选！

JCR1区，中科院1/2区，初审最快1天，不要版面费，对国人友好，最新影响因子7.5分

杰青20项，青基440项！一省公示自然基金拟立项项目

西湖大学最新Science：人类历史上第一次看清小鼠基因组DNA全貌！

基金委：新增281个国自然依托单位！

重磅：2025年中科院《期刊分区表》、《国际期刊预警名单》发布时间确定！

基金委：新增281个国自然依托单位！

狠人博士用自己的血一天喂 3000 只蚊子，长达 6 年，终发 Nature

2024国自然博士生项目资助名单确定！多所985官宣：博士生获国自然资助

重磅：442本期刊影响因子调整！一期刊从57.5跌至5.5，暴跌52分！附 | 全名单

打破校史：中医药大学，获批国自然重大项目！

首次在该杂志发表！颜宁团队合作再取新进展

212人获中国博士后科学基金资助！医学类占44人！

重磅：2024年度何梁何利基金奖颁布！

哈佛大学最新研究，这类蛋白吃得越多，心脏越健康，并延长寿命

每天喝咖啡，肠道大变样！Nature子刊：咖啡是这样改变肠道菌群的

打破校史！双非高校，首获国自然千万级重大项目！

中科院2024《国际期刊预警名单》发布！上了预警名单的期刊还能发吗？

某副教授相亲100多场写下总结长文，网友：科研大佬，建议发表论文...

曹雪涛院士团队2024年连发16篇！影响因子总和超过280

饶毅：领导和院士不该抢、占、分独立年轻人的课题和功劳

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉