病毒感染一直威胁着动物和人类的生命健康。但因共性候选靶标分子的缺乏制约了广谱抗病毒病药物的研发。I型干扰素（IFN-I）信号传导对于抵抗病毒感染的自然免疫防御至关重要。因此，发现影响病毒复制，特别是影响天然免疫的关键宿主基因，开发广谱抗病毒药物是应对病毒感染性疾病突发暴发的重要且有效的策略。吩嗪生物合成类结构域蛋白（PBLD）最初是通过酵母双杂交系统从人类肝脏cDNA库中分离出来的，具有抑制多种癌症的作用，但其在病毒感染和天然免疫中的作用尚不清楚。何洪彬教授团队探索了PBLD具有抗病毒天然免疫功能，相继发现了PBLD通过促进p53-USP4-MAVS信号轴增强抗RNA病毒天然免疫反应（Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(49):e2401174121）以及PBLD通过促进IRF3介导的I型干扰素反应和细胞凋亡抑制病毒的复制（Cell Death & Disease, 2024, 15(10):727）。在上述研究基础上，该团队进一步系统地揭示了PBLD抗病毒天然免疫的分子机制，并发现了靶向促进PBLD表达的小分子药物洋椿苦素具有抗多种病毒复制的分子机制，该研究以“Phenazine biosynthesis-like domain-containing protein (PBLD) and Cedrelone promote antiviral immune response by activating NF- kappaB”为题发表在《Nature Communications》。
山东师范大学为论文第一单位。生命科学学院青年教师侯佩莉和博士研究生朱鸿超为文章的第一作者。何洪彬教授和王洪梅教授为文章的通讯作者。相关研究得到了国家自然科学基金，泰山学者攀登计划专家和山东省自然科学基金等资助。
NF-κB信号通路作为天然免疫反应中的一个经典路径，在抵御病毒感染中扮演着关键角色。过去的研究显示，肠上皮细胞(IEC)中的PBLD通过抑制NF-κB信号减少炎症介质的生成，缓解溃疡性结肠炎症状，并改善肠道屏障功能。然而，在病毒感染情形下，PBLD如何调节NF-κB信号通路尚未明确。本研究揭示了PBLD通过激活NF-κB促进抗病毒天然免疫反应的作用机制，特别是在控制病毒复制方面。具体而言，PBLD通过阻止TRIM21介导的p-IKKβ降解来激活NF-κB信号，进而促进I型干扰素反应，有效对抗细胞和鼠模型中的病毒感染。
此外，作为一种柠檬苦素化合物，洋椿苦素（Cedrelone）作为PBLD的激活剂，不仅能够诱导癌细胞凋亡并具有抗肿瘤效果，还被发现能通过增加PBLD蛋白表达并激活NF-κB介导的I型干扰素反应来抑制病毒复制。重要的是，洋椿苦素展现了其治疗潜力，它增强了原代巨噬细胞的抗病毒能力，并在HSV-1感染的小鼠模型中，以依赖PBLD的方式提高了生存率并减少了肺部损伤。
总体来看，本研究不仅深入探讨了PBLD及洋椿苦素在抗病毒天然免疫应答中的作用，为开发广谱抗病毒药物提供了一个潜在的组合策略，同时也为理解和探索抗病毒感染的免疫机制以及药物筛选开辟了新的视角。
