述评｜建立具有中国人群代表性的胎儿生长标准的关键要素

学术 2024-09-12 17:02 北京

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本文引用格式：赵建新, 王艳萍, 孙路明, 等. 建立具有中国人群代表性的胎儿生长标准的关键要素[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(9): 705-709. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20240724-00527.

赵建新 ¹王艳萍 ¹孙路明 ² 朱军 ¹

（1. 四川大学华西第二医院全国妇幼卫生监测办公室（中国出生缺陷监测中心、出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室），成都 610041；2. 同济大学附属妇产科医院（上海市第一妇婴保健院）胎儿医学科，上海 201204 ）

摘要作为产科常用工具，胎儿生长曲线在筛查小于胎龄儿（small for gestational age， SGA）和预测胎儿生长受限（fetal growth restriction， FGR）中发挥着重要作用。然而，目前尚未建立基于中国人群的高质量胎儿生长标准曲线。相对于胎儿生长参考值，制定胎儿生长标准的要求更高。本文围绕建立我国胎儿生长标准的几个关键要素展开叙述，包括研究现场的选择、低风险孕妇的入组、纵向研究的实施、样本量的确定、测量的标准化和质量控制等，旨在确保胎儿生长标准制定的科学性和准确性。

关键词胎儿发育；生长图表；参考标准；研究设计；纵向研究

胎儿生长标准曲线是识别和监测胎儿生长受限（fetal growth restriction， FGR）的重要工具^［1］。胎儿生长存在种族差异，选择基于本国人群的胎儿生长标准曲线是准确评估胎儿发育的基础^［2］。然而，由于缺乏高质量的基于中国人群的胎儿生长标准曲线，我国绝大多数医疗机构仍在使用美国20世纪80年代建立的胎儿生长曲线^［3-6］，这可能引起对胎儿生长发育状况的错误判断^［7-8］。2022年，“十四五”国家重点研发计划“建立我国胎儿生长曲线和胎儿生长受限干预体系的全链条研究”（2022YFC2704700）正式立项，其主要目标之一是建立基于中国人群的胎儿生长曲线，提高我国FGR筛查的敏感性和特异性，为我国胎儿提供行业级标准。

区分“胎儿生长标准”和“胎儿生长参考值”至关重要。“胎儿生长参考值”是基于人群的描述性图表，包括低风险和高风险孕妇^［2］。而“胎儿生长标准”是基于正常结局的低风险妊娠的规范性图表^［2，9］。目前的胎儿生长曲线研究多为胎儿生长参考值，而非胎儿生长标准^［10］。对于一个国家而言，胎儿生长标准可能比参考值更有临床意义，因为胎儿生长标准描述了在营养和环境条件较理想的情况下胎儿应该如何生长^{［9，11-12］}。胎儿生长标准应建立在基于全国范围内的前瞻性多中心纵向研究的基础上，入组对象应为健康的低风险孕妇。建立标准所需的样本量应能满足对极端百分位数的精度要求。参与研究的超声测量人员需接受标准化的培训和认证，并定期进行超声图像和测量的质量控制（简称质控）。

一合理布局研究现场以确保全国代表性

研究现场应覆盖我国各个分区，同时兼顾南北方，以确保样本的全国代表性。例如，“十四五”国家重点研发计划“建立具有中国人群代表性的胎儿生长发育标准曲线”（2022YFC2704701）课题研究现场分布在北京、呼和浩特、哈尔滨、上海、杭州、南昌、济南、郑州、武汉、长沙、深圳、南宁、重庆、成都、兰州、乌鲁木齐。六大分区、南北方的样本量占比应与其对应的分娩量占比保持一致。研究现场的数量应控制在一定范围内，既要避免单个中心负担过重，影响测量质量，也要防止研究中心过多导致管理困难和测量差异，从而降低不同机构之间比较的统计学效能。应优先选取妇幼保健院、妇产医院或设有妇产科的综合医院作为研究基地。这些机构通常拥有更专业的超声设备和测量人员。同时，医院的合作基础和配合度也是重要因素。应优先考虑合作意愿强、配合度高的医院。此外，医院所在的地理位置和环境因素等也需纳入考量，避免选择海拔过高（一般不超过1 600 m^［9］）或环境污染较重的地区。选点医院应配备有统一的高分辨率超声仪器，以确保测量的准确性，以及不同医院之间的可比性。

二制定严格的入组标准以确保仅招募低风险孕妇

只纳入正常妊娠结局的低风险人群是建立胎儿生长标准的核心内容之一。每个中心需招募受环境、营养和疾病等因素影响较小的健康孕妇，从而制定规范性标准。为保证仅有低风险孕妇入组，需制定严格的入组标准，如限定孕妇的年龄、体重指数和身高等。低风险孕妇还应满足下列条件：月经周期规律且末次月经准确，无吸烟和饮酒习惯，无异常妊娠史，无长期用药史，未患影响胎儿生长的疾病，以及无职业有害因素暴露史等。值得注意的是，建立中国胎儿生长标准需结合我国孕妇的特点制定具体入组标准。同时，在建立单胎生长标准时，应排除双胎或多胎妊娠，以及辅助生殖受孕等情况。

三实施纵向研究以获得胎儿生长轨迹

纵向研究需要对同一胎儿在不同胎龄段进行测量。相对于横断面研究，纵向研究最大的优势是能获得胎儿的生长轨迹，从而更好地评估胎儿的生长发育^［9，12］。根据我国“超声产前筛查指南”^［13］，第1次纵向测量应在妊娠11～13周⁺⁶进行，以准确核实胎龄。若基于孕妇末次月经和基于胎儿头臀长的胎龄相差1周以内，则认为孕妇末次月经准确，可以纳入；若相差1周以上，则应排除。确定此后的测量次数和时机应考虑以下因素：（1）测量次数不宜过多，否则不仅会带来研究成本增加和重复测量等问题，也会给孕妇带来不必要的麻烦；（2）在考虑科学性的同时，还应结合我国实际的产科超声扫查时机；（3）应考虑胎儿生长发育轨迹在不同孕期的特点。例如，已有研究发现双顶径和股骨长在胎龄34周后呈线性增长^［12］，故胎龄34周至出生可以作为1次纵向测量的时间段。

同时，制定详细的入组计划和实施严格的监控机制至关重要，这样才能保证有足够的样本量均匀分布在各个孕周。具体措施包括：（1）制定入组时间表，精确规划各孕周入组数量。入组孕妇需严格按照预约时间检查，避免某一阶段入组过多或过少。（2）利用信息管理系统对入组进度进行实时监控和调整。（3）建立健全反馈机制。组织者与各中心和研究人员保持密切联系，及时获取入组情况，并进行必要的调整和优化。

四样本量需满足对极端百分位数的精确估计

首先，建立胎儿生长曲线的目标样本量应足够大，以满足对极端百分位数（如第2.5或第97.5百分位数）的精确估计。胎儿生长参数接近正态分布，可以用均数和标准差描述，从而估计出对应的百分位数。第p个百分位数的标准误（SEp）可由标准正态分布的百分位抽样方差的公式计算得出^［14］：

式中，SD为测量的标准差（SD随胎龄的增大而增大），Zp为第p百分位数对应正态分布标准分数值，n为目标样本量。以第2.5或第97.5百分位数为例，其Zp=1.96，当样本量分别为500、5 000和50 000例时，其对应的精度SE分别为0.08SD、0.02SD和0.01SD。可见，当样本量超过5 000例时，百分位数曲线图的精度无明显提升。

确定最终的样本量需要考虑以下因素。第一，对于多中心研究，样本量应有足够的统计学效能来探究不同中心间的差异。根据世界卫生组织研究组的经验，对于儿童生长曲线，每个中心分性别的样本量至少为200例^［14-15］。因胎儿生长曲线不允许细分至性别，故至少需要400例以满足不同中心间的比较。第二，相对于横断面研究，纵向研究需要的样本量更小，因此对于相同的样本量，纵向研究的精度要更优。关于纵向研究样本量估算的研究很少。Royston^［16］提出，对于相同精度，横断面研究所需样本量是纵向研究的2.3倍。也就是说，5 000例的纵向研究和1 1500例的横断面研究精度相当。第三，应考虑专项测量人员和超声仪器数量及各中心的工作量等因素，为保证测量质量，每个中心的工作量不宜过大。第四，样本量还应根据我国助产机构的失访率和孕妇患病情况（指影响胎儿生长发育的疾病）等因素适当增加。

五标准化超声测量和质控以确保测量同质化

用于构建胎儿生长标准的测量值应能反映胎儿生长的实际分布，且需最大限度控制其他变异的影响。因此，有必要做好测量的标准化和质控，以确保不同中心、不同测量人员以相同的方式测量胎儿生物学参数。

1.超声测量的标准化：在多中心研究中，各单位在临床实践中可能采用不同的方案对孕妇进行产前超声测量。为了使收集到的数据在各中心内部和中心之间具有可比性，并将数据合并为单个数据集以生成生长曲线，所有超声测量必须以标准化的方式进行。制定标准化超声测量方法需符合我国最新的产前超声检查指南的相关要求^［13］。例如，超声测量双顶径时，国外一些标准或指南要求“外-外”测量^［9］，而我国产前超声临床实践多为“外-内”测量（表1）^［13］。又如，对于我国指南未做出明确要求的指标，如多普勒参数^［17］，则需根据国际相关指南、共识或质量较高的文献制定测量方法。同时，还应统一测量的途径（目前测量途径多为二维、经腹），以确保标准的适用性。

表1 部分胎儿生长指标的标准化超声测量方法^［13］

2.人员培训与认证：所有超声测量人员均需经过标准化超声测量培训并完成认证，认证合格后才能进行正式的专项测量工作。超声测量人员需熟悉研究方案、图像存储和导出等工作和要求。测量人员需提供足够数量的超声图像以供认证，并覆盖不同的孕期。需评估测量的准确性（定量评估）和超声切面的图像质量（定性评估）。对于定量评估，需要评估观察者内（重复测量）和观察者间的差异（专家二次测量）。对于定性评估，需要对所有图像按照相应的质控标准对图像质量进行定量评分^［18］，并制定相应标准，判断是否合格。只有定性评估和定量评估都通过的，才能予以认证。

3.超声测量的质控：在胎儿生长标准的研究中，如何做好超声测量的质控一直是难点。以完成5 000例孕妇的5次纵向测量为例，这一过程可能会产生超过100万张超声图像。即使按照10%的比例进行抽样质控，工作量过大，仅靠传统的人工质控很难完成。随着人工智能（artificial intelligence， AI）技术在医学影像分析领域的不断深入，可以期待应用产前超声AI质控工具和自动化测量技术来完成海量的质控工作^［19-20］。这些工具能够有效提高质控效率，减轻人工负担，并实现质控图像全覆盖，从而更好地服务于胎儿生长标准研究。（1）传统人工质控：胎儿生长标准研究中的超声质控主要涉及对超声测量的质控和对超声图像的质控。因此，对于同一个病例，需要留存2个独立的文件夹，分别包含不带游标的原始切面图像，以及相应带游标的测量切面图像。按一定比例抽样（如10%）后，组织专家进行人工质控。带游标的原始图像用于评估图像质量和审查游标放置位置，根据质控点对图像进行定量评分，并按照相应标准判断图像是否合格或游标放置位置是否正确。不带游标的图像用于离线盲法重复测量。质控专家与测量人员的游标放置位置的差异应控制在一定范围内（如大于2SD的比例不应超过10%^［21］）。若某测量人员的错误率过高，需要暂停该人员的测量工作，并进行重新培训，合格后方能返岗。（2）AI质控：相对于传统的人工质控，AI质控具有省时、省力、客观和同质化水平高等优势。产前超声AI图像质控工具能够迅速自动识别胎儿的关键结构，并提供客观的质量评分，从而判断图像是否标准^［22］。此外，基于自动分割特征图像的AI自动测量技术已覆盖目前常用胎儿生物学参数的测量^［23］。通过产前超声AI图像质控工具和AI自动测量技术，可实现对纵向研究所有超声图像的全覆盖，解决传统人工质控的痛点。然而，目前AI在产前超声的应用尚未完全成熟，在应用到建立我国胎儿生长标准研究之前，应注意以下几点：（1）AI质控和人工质控的标准需要保持一致；（2）应评估针对中孕期设计的AI模型是否适用于早孕期和晚孕期；（3）AI质控结果需要专家抽样核对以确保其正确性。

“十四五”国家重点研发计划“建立具有中国人群代表性的胎儿生长发育标准曲线”（2022YFC2704701）课题组围绕以上关键要素，开展了大量工作。本课题组建立了包含18家医院的多中心纵向胎儿超声测量队列，该队列涵盖了我国16个省市。经过多轮专家研讨，结合国内外权威指南和文献，课题组制定了胎儿生物学参数和多普勒参数的超声测量和质控的标准操作程序。课题组对参与本课题的18家医院的80余名超声医师进行了专业培训和质量认证，共完成8 000余张产前超声图像质控并提供认证报告。同时，课题组在18家多中心全部部署了“产前超声AI智慧云平台”质控工具，已对超过10万张超声图像进行了质控。针对纵向数据的管理，本课题组开发了“中国胎儿生长发育标准曲线信息管理系统”，实现项目数据的电子化和数字化管理。目前，本研究已收集了4 500多例低风险孕妇的超声测量数据，初步建立了纵向多时点胎儿时序超声多维度数据库，为胎儿生长标准曲线的拟合提供了坚实的数据基础。

六小结

建立我国胎儿生长标准曲线包括下列关键要素，如科学布局多中心研究现场、严格筛选低风险孕妇、实施人员的培训和认证、做好超声测量和数据质控等。产前超声AI质控和AI自动测量胎儿生物学参数等新技术的应用，可实现胎儿切面和测量的全覆盖，解决传统人工质控的痛点。通过以上措施，有望建立具有中国人群代表性的高质量胎儿生长标准曲线，为我国提供行业级胎儿生长标准。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

参考文献

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供稿编辑：李晔

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一 合理布局研究现场以确保全国代表性

二 制定严格的入组标准以确保仅招募低风险孕妇

三 实施纵向研究以获得胎儿生长轨迹

四 样本量需满足对极端百分位数的精确估计

五 标准化超声测量和质控以确保测量同质化