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Hey guys，之前笔者的推文《争议技术 | 注射玻尿酸后发生脓肿，要不要用溶解酶？》中，大胆地提出了质疑，今天，我们还是要来聚焦透明质酸酶的功能。
今天，业界关于透明质酸酶作为治疗注射并发症的价值已经达成共识，在最初4小时内立即开始透明质酸酶治疗，对损害结果有着重要的意义。既然我们都知道，发生栓塞之后要尽快注射大剂量的透明质酸酶，那么用了透明质酸酶之后，患者的坏死区的面积、坏死的深度会改善到什么程度呢？还是说，用和不用，对坏死来说，影响不大？
关于这个问题，最近来自土耳其整形外科的医生Safvet Ors给出了他的见解。
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研究设计
在这项临床研究中，Safvet Ors医生回顾性分析了2010年至2019年间16例女性患者，她们在透明质酸填充剂注射后均出现血管压迫和栓塞相关的缺血和皮肤坏死。
前6例使用抗生素、局部敷料、阿司匹林、非甾体抗炎药和姑息治疗，剩下的10例在缺血性皮肤损伤后立即使用透明质酸酶治疗。比较这16例患者在恢复时间，坏死区宽度，疤痕的存在，萎缩和色素脱失的情况。
16例患者中，有4例向眉间区注射透明质酸的病例，患者在注射过程中，就在在眉间区、鼻部区、前额和眶下区观察到颜色变化、毛细血管充盈丢失、冰冷和突然疼痛（见下图1a），而另外12例患者则是在术后6～24h出现皮肤并发症。
图1
a一位38岁女性患者，患有油性毛孔粗大型皮肤。在应用眉间透明质酸填充的过程中，观察颜色变化、毛细血管充盈消失、前额、鼻背部和右眶下区苍白。
b术后第5天立即应用300 IU透明质酸酶。
c术后第30天观察鼻背、前额、右眶下浅、深部坏死，观察周围组织上皮化，瘢痕中线未愈合。
d第50天浅表的皮肤坏死已经愈合，但是在血管区域的坏死区域中间有一个疤痕。伤口愈合尚未完成。
治疗方面，在2015年之前进行填充注射的6例并发症患者仅接受姑息治疗，而在2015年之后进行填充注射的患者除接受姑息治疗外，还接受4-6次300单位透明质酸酶注射。对于有开放性伤口的患者，局部使用氟西地酸抗生素。对于大伤口患者，口服阿莫西林-克拉维酸盐14天。4例患者在并发症发生30秒后应用透明质酸酶，其余6例患者在6-24小时后应用透明质酸酶，前4例的剂量间隔为30秒、2小时、8小时、16小时、24小时和72小时。在后6个病例中，每隔4-6小时施用4-6次透明质酸酶注射。因此，每个病例总共施用1500单位的透明质酸酶。所有患者均未接受手术治疗。
表1总结了并发症、填充区域和恢复时间，患者的人口统计数据见表2。
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研究结果
16例患者因注射透明质酸而出现不同程度的皮肤损伤。50%的皮肤损伤部位是前额-眉间（8例），25%的皮肤损伤部位是鼻子（4例），25%的皮肤损伤部位是鼻唇沟（4例）。观察到的皮肤损伤范围从充血和轻微的皮肤并发症到大面积的皮肤坏死（见下图2和图3）。鼻唇唇区、鼻和前额-眉间填充物可观察到缺血皮肤，而唇、颌、颧骨和眶下填充未观察到缺血并发症。
图2
a一位50岁的女性患者在眉间区注射透明质酸填充剂。并发症发生后6-24小时应用四次透明质酸酶（1200 IU）注射。10天后，额部中央出现深部坏死，周围可见浅层坏死；
b邻近浅层坏死组织上皮化。
c术后4个月，深部坏死区出现瘢痕。眉间有个愈合了的疤痕。
图3：一名20岁女性患者，鼻部填充透明质酸。可在整个前额的浅表坏死之前观察到组织损伤。
在12例患者中，皮肤损伤是有限的和小面积的（见下图5和图6）。姑息治疗的恢复时间为40-60天。这些患者的受累区域是有限的，区域愈合，色素沉着变化很小，但没有明显的疤痕。
在4例应用透明质酸酶治疗的患者中，同时观察到病灶中心和周围区域坏死（见图1、2和4）。这些患者的恢复期在20-90天之间，而且受影响范围很广。由于栓塞和压迫，组织血液循环恶化。4名患者的伤口愈合，并留下疤痕（图1、2和4），其余6名患者痊愈，无明显疤痕（见图5、6和7）。
图4
a一位25岁女性患者，鼻尖透明质酸充填，有充血、浅表及深部坏死。未应用透明质酸酶。
b术后第45天，深部坏死区域已愈合，瘢痕萎缩
图5
a一位55岁女性，患有油性毛孔粗大皮肤，鼻唇沟区域使用透明质酸填充。可见浅表坏死延伸至鼻唇沟和颧骨区。
b术后第7天，6～24小时，应用4次透明质酸酶（每次300iu）。损伤面积扩大。
c 填充术后40天，基本恢复。
d透明质酸酶注射40d后，无疤痕伤口愈合
图6
a一位35岁女性患者，眉间区有透明质酸填充。前额中线和上缘可见浅表坏死，患者没有使用透明质酸酶。
b注射40天后，改善很少。
c注射50天后，改善有限。
d注射第60天观察到完全恢复，无疤痕。
虽然未接受透明质酸酶治疗的患者的坏死较小，但愈合时间比接受透明质酸酶治疗的患者长。
医生把填充剂注射后的并发症分为两组：简单组和复杂组。简单的并发症包括疼痛、红斑、水肿、不规则、瘀伤、充盈过度、过敏反应和感染。复杂的并发症包括血管压迫和栓塞引起的皮肤坏死、失明、脑梗塞、弥漫性肺泡出血、永久性瘢痕、萎缩和色素沉着改变。
简单的并发症可以通过自愈或经验性治疗来解决，而复杂的并发症，时间非常有限，需要紧急干预。由于土耳其国家透明质酸酶的使用在2015年之前并不常见，因此仅对前6例患者进行姑息性治疗（见图6、7和8）。
图7
a一位60岁的妇女患者，皮肤油腻，毛孔粗大。眉间透明质酸填充后可见局限性深部坏死。未应用透明质酸酶，
b在HA填充后第60天，
c在HA填充后第1年
图8
a 20岁女性患者，鼻根注射透明质酸填充剂后出现浅表反应，未应用透明质酸酶。
b术后6个月复查。
姑息治疗包括抗生素、局部敷料、乙酰水杨酸、非甾体抗炎药、按摩和热敷。复杂病例的治疗方法有透明质酸酶、乙酰水杨酸、皮质类固醇、硝酸甘油垫、按摩、热敷和尿激酶。
尽管如此，所有研究人员都同意最有效的治疗方法是立即注射透明质酸酶。根据实验和临床研究，透明质酸酶注射虽然不能完全消除皮肤坏死和其他并发症，但在一定程度上限制了并发症的发生。
本研究作者Safvet Ors医生认为，透明质酸注射可能通过注射到血管或引起压力而破坏血管循环。这16例病例观察表明，当填充剂对血管造成压力时，受影响的区域更为有限。另一方面，当填充剂漏入动脉时，它会影响注射区域和邻近组织（见图1）。在这种情况下，坏死组织变大，恢复期延长，坏死进展，透明质酸酶的作用有限（见图1和2）。
虽然在透明质酸填充剂漏入动脉的过程中可以立即看到这些发现，但由于血管压力引起的并发症通常在注射后6-24小时出现。4例眉间区透明质酸填充术后前额中部、左侧眶下区、鼻腔区有明显并发症。动脉内注射透明质酸酶没有应用于我们的任何患者，因为在一些研究中已经报道，将透明质酸酶注射到组织中的效果类似于动脉内注射透明质酸酶。此外，一些实验研究也表明，动脉内注射透明质酸酶可能对血管内皮造成损伤。可采用常规超声、多普勒超声、MRI等诊断方法，对观察坏死效果有重要价值。
注射透明质酸酶后，有限的小的坏死区域平均在3-4周的短时间内愈合；然而，大面积坏死区域的愈合时间较长，如3个月（见图1和2）。注射透明质酸对周围组织无进一步损伤。透明质酸酶对大面积坏死区域虽然也有一定的效果；然而，本研究作者Safvet Ors医生认为这种作用在一定程度上是有限的。也许，如果不将透明质酸酶应用于大面积坏死区域，就会形成全层坏死，需要手术切除坏死组织。虽然在没有应用透明质酸酶的患者中，皮肤坏死有限且较小，但恢复时间明显较长，可延长至2个月（图4、6和7）。很明显，应用透明质酸酶可加速小面积坏死的愈合。然而，在这两种情况下，恢复时间都相当长。考虑到恢复时间的长短，可以考虑手术治疗，但这会恶化愈合，留下更多的疤痕。
在一项实验研究中，将透明质酸注入兔耳动脉后，动脉中注射不同剂量的透明质酸酶，研究人员观察到透明质酸酶不能完全阻止动脉栓塞导致的坏死，但能减少坏死面积。
此外，还观察到油性和毛孔粗大皮肤患者的并发症明显增多。在这里报告的16例中，几乎有一半的人有这种皮肤，这表明在此类情况下要格外小心。
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参考文献
Ors S. The Effect of Hyaluronidase on Depth of Necrosis in Hyaluronic Acid Filling-Related Skin Complications. Aesthetic Plast Surg. 2020 Oct;44(5):1778-1785. doi: 10.1007/s00266-020-01759-2. Epub 2020 May 18. PMID: 32424534.
Cook J, Pozner JN. Invited Discussion on: The Effect of Hyaluronidase on Depth of Necrosis in Hyaluronic Acid Filling-Related Skin Complications. Aesthetic Plast Surg. 2020 Oct;44(5):1786-1787. doi: 10.1007/s00266-020-01796-x. Epub 2020 Jun 4. PMID: 32500320.
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