研究背景
研究结果与展望
美国麻省理工学院化学系/Broad研究所王潇团队提出mRNA-寡聚核苷酸组装策略（RNA LEGO, 图1），利用化学酶法实现了汇聚式mRNA模块化合成，在更大的化学空间上探索了mRNA 5′和3′以及环状RNA修饰和拓扑结构改造，为提高mRNA药物翻译效率提供了新思路。
图1 LEGO：用于对mRNA进行化学和拓扑修饰的策略
通过对不同拓扑结构RNA翻译的研究，研究者提出 “帽临近驱动的翻译”模型（图2）：当5′帽以及非翻译序列通过天然磷酸二酯键、非天然共价或非共价互补配对等方式与mRNA相互作用时，在mRNA蛋白编码区附近的帽结构便可招募核糖体以“插入(slot-in)”的模式着陆于编码区内驱动蛋白翻译。
图2 “帽临近驱动的翻译”模型
最后，研究者测试了该技术在mRNA疫苗和蛋白替代疗法中的治疗效果。经优化的编码人促红细胞生成素(hEPO)的双帽mRNA-LNP复合物能够在小鼠体内产生近8倍的hEPO蛋白表达并显著提高小鼠血液中网织红细胞的比例。在针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗应用中，经优化的mRNA不仅在注射后七天内产生抗体免疫反应，而且在加强针免疫一周后产生3.7倍于未修饰mRNA组的抗体滴度。
作者简介
《自然-生物技术》Nature Biotechnology
DOI: 10.1038/s41587-024-02393-y
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