11月7日，北京大学生物医学前沿创新中心、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室曹云龙研究员 《Nature》 发表了题为“Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1”的研究成果。科研团队揭示新冠病毒流行谱系转变下的抗体免疫响应演化。北京大学为本文的第一完成单位。 简繁冲 、生命科学学院博士生王菁、阿依江·伊斯马衣 （已毕业）、宋玮良 、首都医科大学附属地坛医院主任医师徐艳利 为本文的共同第一作者。 该工作通过对不同免疫背景的XBB与JN.1突变株感染者产生抗体的系统性分析，首次描述了XBB和JN.1谱系免疫原性的区别，细致描绘了XBB与JN.1谱系感染者的体液免疫图景，强调了KP.2、KP.3，特别是KP.3.1.1等JN.1谱系突变株的强烈免疫逃逸能力，并从表位角度详细说明了原始株交叉结合抗体与奥密克戎特异性抗体对于JN.1谱系中和作用的不同特点。 作者发现，在交叉结合抗体中发挥主要中和作用的IGHV3-53/3-66来源Class 1广谱抗体能够与所有奥密克戎特异性中和表位竞争，从而有可能屏蔽奥密克戎突破感染中特异性初始B细胞的激活，特别是对于接种过免疫原性较强的mRNA疫苗的人群。这一模型能够解释mRNA疫苗接种仅在人类而非小鼠中导致反常强烈免疫印记的原因，提示了由于疫苗历史与免疫印记的不同，世界范围内人群免疫背景具有潜在的“东西方差异”。 作者认为，为了高效富集真正广谱的Class 1（或A1类）中和抗体，并争取免疫印记的减弱甚至消除，基于包含多个A1抗体特异性逃逸突变的新型JN.1谱系突变株，特别是KP.2和KP.3等子毒株来开发疫苗加强针是有必要的。本文预印本2024年4月19日发布于bioRxiv后，受到WHO和国际学术界的大量关注，为今年秋冬季基于JN.1/KP.2的新冠疫苗更新提供了重要参考和指导。 曹云龙研究员此前已经以第一作者、通讯作者发表4篇Nature。 NO.1 揭示新冠病毒免疫印记重塑机制 2023年11月22日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）/昌平实验室曹云龙 Nature 这项研究通过高通量单细胞V(D)J测序以及深度突变扫描技术，揭示了在已接种新冠原始株疫苗并产生原始株免疫印记的情况下，二次暴露于奥密克戎（Omicron）变异株（通过感染或者疫苗接种）后，机体可生成高比例的奥密克戎特异性中和抗体，极大程度上改善了单次奥密克戎变异株刺激后，由于原始株免疫印记所引起的主要产生靶向交叉结合原始株、非中和表位抗体的现象。同时，这些奥密克戎特异性抗体大多靶向全新的受体结合结构域（RBD）表位，虽然无法中和新冠病毒原始株，但对奥密克戎变异株支系具有卓越的广谱中和能力。研究还利用深度突变扫描数据，预测了未来XBB支系的演化热点。该研究不仅从抗体表位层面深入理解了免疫印记现象，还为全球新冠疫苗的更新和使用策略提供了重要理论指导依据。 NO.2破解新冠病毒演化趋势 2022年12月19日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京昌平实验室曹云龙 Nature 科研团队系统地探究了新冠病毒受体结合域（RBD）“趋同演化”的机制，并前瞻性地对病毒未来突变演化方向进行了预测，为广谱疫苗和抗体药物的设计与研发提供了宝贵的理论与数据支持。 研究人员对不同免疫背景人群中分离得到的抗体进行了大规模中和测定和逃逸图谱表征，发现病毒趋同进化产生的变异株几乎逃逸了目前所有中和抗体药物、疫苗接种者或康复者血浆，包括BA.5突破感染者血浆。并且，由于“免疫印迹”现象的存在，奥密克戎亚型变体突破感染后产生的抗体多样性逐渐降低，特别是BA.5突破感染，这提示基于BA.5变异株研发的疫苗加强针不能对新出现变异株产生良好的交叉防感染保护效果。另外，研究者基于抗体的大规模中和测定和逃逸图谱表征的数据建立了一个计算模型，对病毒演化方向进行了合理预测。尽管这些新突变株，特别是其中的XBB、BQ.1.1和CH.1.1等支系具有前所未有的免疫逃逸能力，作者团队此前筛选出的广谱中和抗体药物组合SA55+SA58，特别是SA55，仍然强效中和所有主要突变株和未来短期内可能流行的突变株，且能同时具有治疗和预防作用，是目前唯一已知能够高效中和所有新突变株的、处于临床阶段的药物抗体，相关论文此前于12月初发表于知名生命科学期刊《细胞报道》（Cell Reports）。该抗体具有广谱中和能力强、将很难被未来变异株逃逸、半衰期长等特征，将特别适用于不适合接种疫苗的老年人、免疫缺陷人群等群体的防护。 NO.3 揭示新冠奥密克戎株新亚型的免疫逃逸特征 2022年6月17日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、昌平实验室谢晓亮、曹云龙 Nature 研究人员通过高通量单细胞测序、分离并表征上千个新冠单克隆中和抗体后，发现奥密克戎BA.2.12.1、BA.4、BA.5进化出的新突变能够特异性逃逸BA.1感染所诱导产生的中和抗体。并且，奥密克戎BA.1感染存在“免疫原罪”现象，即BA.1感染主要唤起之前原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，而很难产生特异性针对BA.1的中和抗体。这些发现提示，基于BA.1的奥密克戎疫苗可能已不适合作为现有免疫背景下的加强针，所诱导出的抗体对新变异株将不具有广谱保护效力。并且，由于新冠病毒存在“免疫原罪”现象并且可以快速进化出免疫逃逸突变位点，通过奥密克戎感染实现群体免疫是极难实现的。 2021年12月23日，北京大学谢晓亮、曹云龙 Nature 这篇题为《奥密克戎变异株逃逸大多数现存新冠病毒中和抗体》(Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies)的文章显示，在9个中和抗体药物中，能有效中和奥密克戎株的两个抗体分别是VIR-7831以及DXP-604，IC50值分别为0.181μg/mL和0.287μg/mL，然而效力(与对原始株和德尔塔株的相比)显著降低。VIR-7831中和抗体由英美两家公司联合研发；DXP-604中和抗体由北京大学谢晓亮团队等联合研发。 中和抗体注射液DXP-604已被批准在北京地坛医院作为同情紧急治疗用药，患者平均仅需12天即核酸转阴，且无一人转为重症，治愈时间大幅缩短。“北京这组病人共39位，平均54岁，年龄相对来讲是比较高的，但他们比此前没有用DXP-604治疗的平均年龄33岁的海外输入病例康复得还要快。这说明我们抗病毒药的疗效是相当显著的。”谢晓亮教授告诉记者。 此外，该团队研究发现，非典康复者体内的部分中和抗体对奥密克戎株具有极高活性。这对于研制针对奥密克戎株与未来变异株的新一代疫苗及中和抗体药物，具有极其关键的指导意义。在此次发表的文章中，亦建议未来聚焦针对泛非典相关冠状病毒的中和抗体，开展疫苗与抗体药物的研制。 曹云龙 ，1991年7月出生 ，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC） 国家优秀青年科学基金获得者 。 2014年本科毕业于浙江大学 竺可桢学院物理学专业，2019年获得哈佛大学 化学博士学位，师从谢晓亮教授，同年8月回国入职BIOPIC，任谢晓亮课题组研究助理。 曹云龙博士主要从事单细胞组学特别是甲基化研究及测序技术研发，他发明了高度灵敏的单细胞CABERNET甲基化测序技术并已将之应用于细胞发育和分化中DNA甲基化研究及癌症早筛。然而新冠肺炎的到来改变了曹云龙博士的研究方向。 在新冠疫情期间，围绕新冠病毒B细胞免疫应答、特异性抗体的结构与功能等开展了系统性研究，其中新冠中和抗体药物研制、新冠体液免疫应答特征和新冠突变免疫逃逸机制的创新性研究结果为抗击疫情做出了重要贡献。以第一作者、共同通讯作者在Nature、Cell、Lancet Infectious Diseases、Cell Host & Microbe、Cell Research 等期刊上发表多篇相关研究文章。曾获评《麻省理工科技评论》中国区“35岁以下科技创新35人”、国家优秀青年科学基金，2022年度Nature十大人物。 文章转摘旨在学术传播，如涉及侵权问题，请联系我们将及时修改或删除
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