后新冠时代的新冠药物、后遗症治疗研发趋势

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“新冠大流行已经结束或即将结束”的说法已经普遍到不再引人注目了。确实，如今的新冠疫情早已大不一样，新冠病毒对于绝大多数人来说直接的健康威胁已经很小。不过这并不意味着我们就不再需要治疗新冠的药物；与此同时，大流行之后，新冠后遗症仍然困扰着不少人，很多人也开始关注这方面的医药研发。今天就简单论述一下后新冠时代的新冠治疗、后遗症药物研发特点、趋势。

1. 抗病毒药物——Paxlovid的标杆能不能破？

随着2022年初奥密克戎的崛起，我们也看到了新冠小分子抗病毒药物，特别是口服药的崛起。这种“同步”有一定的必然性。奥密克戎的免疫逃逸意味着原来的主流治疗药物——单克隆抗体有效性迅速丧失。同时，免疫逃逸让疫苗接种也不再能长期防感染，高危人群无法避免感染后存在降低重症风险的治疗刚需。这些都让靶点不受免疫逃逸威胁的小分子抗病毒药有了大展身手的机会。

虽说有时势造英雄的成分，但打铁还需自身硬。口服药能崛起也离不开Paxlovid这个药表现出来的惊人有效性——大幅降低高危人群住院、死亡风险，让它成了奥密克戎感染风暴必然来临时最坚固的盾。

因此，在抗病毒药药物方面，Paxlovid这个在前的“珠玉”，在未来很长一段时间都会是一个标杆，也将是全球绝大部分地区的标准治疗。

为何？任何一个药物要能获得全球医学界的普遍认可，首要条件是数据的完善性。打个比方子，你可以去试着做一个比布洛芬更“好”的退烧药，但大概率会在现实世界被布洛芬打得满地找牙。原因很简单：你很难拿出比布洛芬更完善的数据。是的，布洛芬有刺激胃肠道的问题，但它背后是几十年时间跨度里几千万甚至几亿人安全使用的数据支持。要超越布洛芬，先要超越它的数据完善性。很多人都会想用最新的iphone，但很少有人愿意用某个号称更好的药的第一个用户。

在新冠抗病毒口服药的数据完善性上，Paxlovid和molnupiravir具有明显优势，不仅有三期临床试验降低重症风险的确凿证据，还有大量真实世界研究佐证。而Paxlovid在有效性与安全性上又显著超越molnupiravir，这让Paxlovid具有了目前没法撼动的地位。而且随着Paxlovid产量增加，全球新冠疫情严重程度下降，molnupiravir很可能会逐渐退出舞台。

如何超越Paxlovid这个标杆？一个改进方向是脱离利托纳韦，减少药物相互作用的问题，这方面辉瑞也有PF-07817883在临床试验中。吉列德也有口服版的瑞德西韦在临床试验中。不过这些能否获得令人信服的数据尚有不确定性。

国内有上市了多个口服抗病毒药。但是这些药物迄今没有公布令人信服的有效性、安全性数据。VV116发过新英格兰医学杂志这个医学顶刊，不过发的文章是与Paxlovid头对头比较症状缓解。由于没有充分证据显示Paxlovid显著缓解症状，这一研究也无法证明VV116的有效性。

作为上市时间显著落后于Paxlovid，molnupiravir的后来者，试验数据还大多来自中国单一地区甚至是单一研究中心，如果在数据完善性上没有显著提升，国内的口服药不可能在海外有任何竞争力。

今后口服药一个理论上存在但尚未在真实世界展现出来的突破口是耐药性。已经有不少研究显示新冠可以出现Paxlovid耐药的突变。可现实世界里主流突变株演变还是在沿着免疫逃逸的路线走，这让Paxlovid没遇到实际的耐药问题，也变相压缩了目前下一代口服药的出路。

整体而言，想突出Paxlovid的围困，研发方必须想清楚如何在疫情下降的趋势下收集到足够的数据，如何验证自己对Paxlovid的优势。例如，把试验目的立为加速症状缓解，不应该是因为收集不到足够的重症，而应该有一个明确的道理，为什么这么做，将来要满足的医疗需求是什么。

2. 单克隆抗体——单靠业界恐难行

单克隆抗体目前处于全线下架状态。考虑到如今病毒株众多，免疫逃逸特征复杂，这方面短时间内很难有突破。

国内只批过一个单克隆抗体组合药，但研发方腾盛博药已经停产了这个药。而且根据公告与管理层后续的新闻采访，这家公司也不会继续在新冠单克隆抗体上投入。这也与国外类似，早前最积极的再生元、礼来、GSK/Vir、阿斯利康都已经不再作声。

单克隆抗体药研发周期长，还最容易受免疫逃逸冲击。奥密克戎亚株进化速度非常快，全球同时还有很多个免疫逃逸上有不同特点的病毒株共同流行。这让药企研发单克隆抗体变得极为困难。

不过近日美国政府提出了50亿美元开发下一代疫苗中也提到了要开发更广谱的单克隆抗体，这种政府扶持下的研发可能是这类药物今后发展的方向。

另一方面，对新冠单克隆抗体的研发目的可能也需要一些转变。单纯从治疗角度看，即便没有免疫逃逸的冲击，小分子口服药的出现让单克隆抗体的生存空间小了很多。一个潜在的“生态位”是为特殊人群做被动免疫，例如阿斯利康之前的长效抗体，用于免疫抑制人群的被动免疫防感染。口服药在预防上的试验均以失败告终，辉瑞、默沙东实际也放弃了相关探索。小分子与单克隆抗体技术特点的差异意味着预防这件事上，单克隆抗体会有绝对优势。

只不过有这个潜在的自留地并不意味着真能做出一个打得过免疫逃逸，拿得下这块市场的单克隆抗体。

更有可能出积极结果的方向或许是把单克隆抗体的研发目标退下来，不专注于做一个药，而是以此为契机，研究新冠病毒的抗原表位、结构特征。因为这将与开发下一代更高效、更广谱的新冠疫苗密切相关。也就是不再追求做药，而是当其它药物（疫苗）的工具来研发。

如今RSV疫苗的成功，起点也是在利用抗体弄清了抗原结构特征。当然，如果只是疫苗研发的工具，这方面的经济回报就药企而言恐怕太低。这也是为什么政府投入变得极为关键。

3. 重症治疗——免疫调节仍是方向

在重症治疗上，最近FDA批准了一个C5a补体单抗药物Vilobelimab的EUA。作用机理是类似其它重症药物的免疫调节。

当下新冠重症的整体治疗思路还是感染早期口服药，住院早期使用瑞德西韦，重症使用激素、IL6单抗、JAK抑制剂这些免疫调节剂。

但随着重症人数的减少，重症治疗药物的实际使用量不会很多。今后这类药物研发会遇到两个困难：一是很难招募到足够的受试者验证有效性；二是病人少，市场也比较小，商业回报上比较难有保障。

4. 新冠后遗症治疗——需要更多基础研究

上面说的都是新冠疾病治疗，可是随着很多人感染过新冠，什么药能治后遗症的问题也成了热点话题。

但是新冠后遗症的定义只是感染一段时间后仍然有症状——可以是各种症状。这意味着新冠后遗症的机理极为复杂，不太可能有一种药物可以治所有的患者。而如今的难点在于如何区分出不同致病机理的后遗症病人。

治疗药物上最近一个大新闻是二甲双胍在一个新冠后遗症临床试验显示效果不错，不过在不区分病人的情况下，这种效果反而让人存疑。

一个现在获得较多关注的新冠后遗症致病理论是少数病人可能体内有一些病毒长期存留，即所谓的viral reservoir。这些长期存在的病毒可能会导致症状不消失。应对这种致病机理，一个合理的推测是抗病毒药如Paxlovid或许能起作用。如今也有相关的临床试验进行中，大概今年下半年能出结果。

不过viral reservoir目前也只有在部分患者中有相关证据，因此，即便这一理论是正确的且Paxlovid确实对这种情况的新冠后遗症患者有效，这仍然只能帮助到部分患者。

注意，我们这里讨论的是出现新冠后遗症后治疗的药物研发，现在已经有研究显示在感染前接种过疫苗，感染后及时使用抗病毒药能降低新冠后遗症发生的风险。只不过Paxlovid的降低新冠后遗症风险不是那么高，一项美国的研究是降低26%。

整体来说，新冠后遗症的治疗想要有突破需要大量的基础研究。没有相关致病机理的细致了解，要在这么一个大杂烩的疾病里取得突破是天方夜谭。

5. 中国新冠药物研发的教训——不能拿“深蓝”的思路下围棋

中国是最早暴发新冠疫情的地方，恐怕也是全世界各种药物用于新冠治疗检测最多的国家。只不过事到如今，都到了后新冠时代，中国在新冠药物研发上交出的答卷显然乏善可陈。

无论是口服药还是单抗，全球大部分市场和中国制造无关。即便说中国以前没疫情，这些药物研发不好做，那疫苗又怎么说？全球最广泛使用，坚持到现在没被淘汰最被国际认可的疫苗也不是中国制造。

为什么会有这种落差？在新药研发上的思路或许值得反思：医药研发是需要理性的。

这种理性反映在两个方面，一是对市场要有理性认知。很多药企一股脑地涌入新冠疫苗、药物研发，不仅对自身能力可能存在过高的估计，对整个市场可能也是幻想过度。腾盛博药做出了中国唯一一个单克隆抗体，仍然在这个项目上亏了很多。现在那么多个新冠疫苗、口服药，有几个对盈利前景有理性认知？

另一方面对医药研发的过程要有理性认知。什么药都去试一下，不是理性的研发方式，甚至会是必然失败的做法。从疫情暴发以来，多少稀奇古怪的药物被认为可以治疗新冠？这是IBM的“深蓝”在国际象棋上打败人类的穷举法思路。但新药研发不是国际象棋，这种穷举法是不现实的——不可能有那么多患者，也不可能有那么长时间给你穷举。如同深蓝拿得下国际象棋但玩不转围棋。

到最后，中国不仅没在新冠药物上先人一步，反倒成了别人做了3CL抑制剂，跟在后面做几个连化学结构雷同到恐怕要确认是否会撞上专利墙的me too药物。再加上数据完善度远不如人，成了正儿八经的低配。问题是有多少人、多少市场愿意在药品这件事上拿低配来将就，而且是数据不足的低配？

都不用看别的，巴西、智利、越南这些发展中国家，一开始买不到辉瑞/BioNTech和Moderna的疫苗，还会用科兴或是国药的灭活疫苗。可等到2021年下半年两个高效疫苗产量上来了，立刻就在增强针里把灭活疫苗取代了。而且巴西、智利还发了好几篇论文，专门说灭活疫苗免疫反应不好，需要用别的疫苗混打做增强针。

新药研发的出路永远不可能在低配上。有些市场比较特殊，可以通过特别的监管或支付上的限制，硬捧一些低配。但这种溺爱不可能培养出真正的竞争力。只有建立在理性的评估判断之上，才能筛选出有可能成功、值得去冒险的项目。也只有在理性评估之后，才能做到合理投入，确保高效的执行。

如果不希望今后继续深陷在出不了国门的各种低配版疫苗、低配版口服药的内战中，那么中国医药研发必须革新思路，在理性的基础上确立有所为有所不为。

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