乐城真研试点五周年：创新药械监管模式，助力海南自贸港发展

21 世纪以来，随着科技进步和计算机产业的迅猛发展，使真实世界研究中需要通过大量数学计算，运用统计学方法处理校正偏倚成为可能，真实世界证据的证据等级得以提高，真实世界研究对药械安全性、有效性评价的作用越发明显。2016年12 月，美国国会通过了《21 世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），明确指出真实世界证据可以用于药械的审批。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 先后发布了一系列真实世界数据和真实世界证据的相关指南，加强对真实世界证据应用于药械审批的监管体系建设。此后，真实世界证据应用于FDA药械监管决策的案例逐年增加。2017 年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA） 与药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）联合成立大数据工作组，于2019 年发布了《观察数据（真实世界数据）——子组报告》[Observational data (Real World Data)Subgroup report]，列举了真实世界数据类型，并从监管的角度介绍了倡导应用真实世界数据的挑战和建议。2021 年4 月，日本医药品医疗器械综合机构成立了真实世界数据工作组，负责与真实世界数据和真实世界证据相关的监管问题，寻求在日本药械监管框架中不断促进真实世界数据使用。2024 年5 月，国际医学科学组织委员会（Councilfor International Organizations of Medical Sciences， CIOMS）发布了《监管决策中的真实世界数据和真实世界证据》（Real-world data andreal-world evidence in regulatory decision making），主要介绍了真实世界数据和真实世界证据，描述了产品全生命周期决策中的真实世界证据以及真实世界数据的来源，剖析了监管使用的真实世界证据关键思考，讨论了伦理和监管，并提供了结论和未来方向。

在国家药品监督管理局的大力推动下，我国临床真实世界数据研究快速发展，已成为全球真实世界研究的重要力量。2019 年国家药品监督管理局启动首批药品监管科学行动计划，将真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究作为首批9个项目之一。同年6 月，国家药品监督管理局与海南省人民政府联合启动海南博鳌乐城临床真实世界数据应用试点工作，推进我国真实世界数据应用研究及规则指南体系的建立。为高效推进乐城先行区真实世界数据应用试点工作开展，成立海南省真实世界数据研究院（以下简称海南真研院），并设立国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室。国家药品监督管理局将乐城先行区作为真实世界研究的试点基地，并授予海南真研院为国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地。自2020 年以来，在乐城先行区试点积累经验的基础上及海南真研院专家团队的积极参与下，国家药品监督管理局相继发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》等11 项真实世界研究相关指导原则，形成了较为系统的真实世界研究标准体系，使我国真实世界研究标准体系建设步入国际先进行列。成功支持16款临床急需药械产品利用乐城先行区真实世界数据获得国家药品监督管理局批准上市，为我国真实世界研究提供了实践经验，并为指导原则的进一步完善奠定了基础。在国家药品监督管理局支持下，海南省人民政府连续成功主办两届博鳌国际药械真实世界研究大会。来自世界卫生组织、国际医疗器械监管者论坛等国际组织以及欧洲、美国、日本以及我国等国家和地区的监管机构、高等院校、药械企业演讲嘉宾100 多人，医疗健康产业界代表1000多名线下参加会议，共享全球最新的真实世界研究成果和监管理念，为全球药械真实世界数据研究应用与监管创新贡献更多智慧。我国已成为全球推进真实世界发展的“新动力”。

2016 年，中共中央、国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》明确提出到2030 年实现制药强国目标。为实现2030 制药强国的目标，国家药品监督管理局制定中国药品监管科学战略路线。海南作为我国唯一的自由贸易港，具有实施全面深化改革和试验最高水平开放政策的独特优势。2018 年，国务院决定乐城先行区内医疗机构临床急需药品医疗器械，由海南省人民政府实施进口使用批准[3]。海南省人民政府印发乐城先行区临床急需进口药品医疗器械管理规定，临床急需进口药械政策迅速落地实施，加快引进国际创新药械产品，显著提升了乐城先行区医疗能力，为乐城先行区开展真实世界数据应用试点工作奠定了良好的基础。2019 年，海南省人民政府与国家药品监督管理局联合印发博鳌乐城临床真实世界数据应用试点工作实施方案，明确乐城先行区医疗机构使用临床急需药械取得的真实世界数据可用于产品注册和监管决策的过程。

自试点工作开展以来，在海南省人民政府的正确领导下，在国家药品监督管理局的大力支持下，乐城先行区依托国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地，广泛聚集国际组织、国内外监管机构、高等院校、科研院所、医疗机构、药械企业的优质资源，充分发挥乐城先行区“先行先试”政策创新优势，全面推进真实世界研究，探索监管科学新工具、新标准、新方法的开发与应用，取得了阶段性成果。一是探索出基于乐城临床急需药械的真实世界数据研究方案设计与统计分析方法。在常规单组目标值研究设计和基于外部对照的单组研究设计的基础上，提出乐城先行区情景下的类三臂桥接非劣效研究设计框架，并以境外数据作为外部先验信息，通过分析乐城先行区临床急需医疗器械真实世界数据，构建基于贝叶斯先验思想的单臂研究设计框架，有效控制乐城先行区临床急需医疗器械开展真实世界研究时出现混杂偏倚。二是建成区域性真实世界数据平台。乐城先行区开发建成我国第一个符合国家药品监督管理局真实世界研究相关指导原则要求的区域性真实世界数据平台——海南省真实世界数据平台。通过标准化采集乐城先行区内医疗机构信息化系统、临床急需药械追溯平台等系统的临床急需药械使用数据，为乐城先行区开展真实世界研究提供高质量的临床数据保障。三是开发基于深度学习自然语言处理的系统评价模型。国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室专家团队发明了“LightGBM 集成多个BERT 模型用于加速系统评价更新的方法”，通过使用LightGBM 模型整合不同的BERT 模型，稳定地、高敏感性地且高特异性地系统评价更新过程中的自动化筛选题目和摘要。临床急需药械政策与真实世界研究政策是国家药品监督管理局与海南省人民政府的重大制度集成创新，是促进乐城先行区快速发展，打造国际一流的医疗旅游目的地和医疗科技创新平台的“双引擎”。

习近平总书记在庆祝海南建省办经济特区30周年大会上的重要讲话中强调：“推动海南建设具有世界影响力的国际旅游消费中心，是高质量发展要求在海南的具体体现。”中共中央、国务院印发的《海南自由贸易港建设总体方案》将国际旅游消费中心作为海南自由贸易港建设四大战略目标之一。发展医疗旅游产业是海南自由贸易港建设国际旅游消费中心，推进现代服务业发展的重要内容。乐城先行区作为我国唯一的“医疗特区”，在实现岛民“大病不出岛”、国人“大病不出国”目标，推动海南自由贸易港医疗旅游产业高质量发展方面发挥重要的作用。

自2013 年国务院批复设立乐城先行区以来，国家药品监管部门等相关部委陆续出台多项支持乐城先行区发展的优惠措施，特别是临床急需药械、真实世界数据应用试点等政策的落地，使乐城先行区进入发展快车道，形成“医、药、研、产、城”一体化建设格局，使乐城先行区实现了从边陲乡村到初具规模的现代化医疗产业园区的蝶变，成为加快海南国际旅游消费中心建设，助力海南自由贸易港高质量发展的“助推剂”。

在医疗旅游服务方面，乐城先行区已营业的医疗机构达31家，其中24家179 个科室具有临床急需药械使用资质，形成“瑞金、华西等国内顶尖公立医院为引领，国际国内品牌专科医院为特色”的医疗产业格局，肿瘤、罕见病、眼科、康养等“拳头”学科初现雏形。全球400多种创新药械产品特许引进乐城先行区医疗机构使用，全学科覆盖，基本实现医疗技术、装备、药品与国际先进水平同步，为海南自由贸易港医疗旅游产业发展提供有力保障。近5 年，乐城先行区接待医疗旅游人数年均增长56％，临床急需药械使用人次年均增长超200％。在创新药械研发方面，依托上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院）、四川大学华西乐城医院等优质医疗资源，以海南真研院、国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室为支撑，强化区域伦理审查和人类遗传资源申报服务，不断提升园区临床研究能力，促进创新药械产品研发。目前，已有40款国际创新药械产品在乐城开展真实世界数据应用研究，其中16 款产品已获批上市。在促进海南生物医药产业发展方面，乐城先行区发挥医疗资源聚集等优势，建设集创新研发、成果转化、产业孵化、公共服务为一体的乐城医工转化平台，促进科研成果转化。打造“乐城研用+ 海口生产”飞地经济模式，推动乐城创新药械利用真实世界证据获批上市后实现海口落地生产，促进海南生物医药产业发展。2022 年7 月，海南某药企的注射用盐酸曲拉西利利用乐城真实世界研究获批上市，现已在海口落地生产，还有多家知名药械企业正通过该模式落地更多的创新药械产品。在国际药械企业合作方面，乐城先行区积极发挥优势，与170 多家国内外药械企业建立合作关系，创建全国唯一一个汇集全球创新药械的长期展示馆。实现一批跨国药械企业和国内头部企业在乐城设立子公司、真实世界数据研究机构，与海南真研院合作共建乐城创新中心，不断拓展乐城先行区国际“朋友圈”，推进与国内外药械企业的交流与合作，促进海南生物医药产业发展。

随着监管科学的发展，信息技术的不断进步，真实世界数据来源和数据类型不断拓展，真实世界证据等级也不断提高，真实世界研究在药械监管决策中将发挥越来越重要的作用。我国真实世界研究虽在很多方面已走在世界前列，但也存在尚需解决的问题，比如质量标准体系有待完善、缺乏统一的数据应用协作机制和清晰的数据权属界定、医疗“数据孤岛”、真实世界研究应用场景不足等，需要我们进一步深入探索。

监管标准理念更新需要时间沉淀方可获得共识，监管科学的目标是最低成本获取更大收益，提高公众可及是监管者的责任，安全是底线。真实世界研究方法如能成为安全性评价金标准，需要开展数据质量、采集治理、研究方法、证据强度等方面的深入研究。海南可依托国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地和国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室，发挥乐城临床急需药械政策优势，在5 年临床真实世界数据应用试点经验的基础上，利用乐城先行区真实世界研究专家团队和与国家药品监督管理局建立的工作机制，持续开展监管科学研究，探索真实世界研究新标准、新方法和新路径，进一步健全我国真实世界研究指导原则体系，提升真实世界证据在药械监管决策中的作用。开展真实世界研究方法学基础研究，建立产品分级分类真实世界研究证据模型。继续推进乐城真实世界数据应用研究向纵深发展，拓展真实世界数据应用场景，推动真实世界数据应用于药械产品上市前评价、上市后监测以及扩大适应症/ 适用范围、修改说明书、院内制剂、罕见病药物等临床评价，为我国监管科学的体制机制创新提供新的实践经验。探索建立适应我国医疗数据的统一的数据标准和质量评价体系，形成真实世界数据融合和共享协作机制，提高医疗机构真实世界数据质量和可及性，形成数据量、方法群，用实践成果提高真实世界证据强度和监管决策新的价值链。加强真实世界研究人才培养，推进与科研院校、跨国药械企业合作，以满足真实世界研究发展需要。继续加强与国际组织以及各国和地区监管机构的合作交流，高质量办好博鳌国际药械真实世界研究大会，分享全球最新的真实世界研究成果和监管理念，促进真实世界研究国际交流合作，将博鳌国际药械真实世界研究大会打造成真实世界研究领域的国际知名品牌，推进乐城先行区成为全球药械真实世界研究的资源聚集平台、成果展示平台和交流合作平台，为全球真实世界研究发展贡献中国智慧。