绘制癌症免疫的代谢景观图谱是当前最受关注的研究领域之一。尽管细胞外通量分析、同位素示踪和稳态代谢组学等常规技术已经为肿瘤免疫的代谢表征奠定了方法学基础，但它们仍然难以完全捕捉代谢的复杂性和时空异质性。
近日，重庆大学附属肿瘤医院李咏生/赵化侃团队在Molecular Cancer（影响因子：27.7，肿瘤学/生化与分子生物学中科院1区Top期刊）在线发表题为Spatiotemporal metabolomic approaches to the cancer-immunity panorama: a methodological perspective的长篇综述文章，从方法学视角全面总结了当前利用时空代谢组学和代谢调控组学解析肿瘤免疫代谢景观的策略，强调了它们在表征肿瘤免疫动态性与异质性中的关键作用，并为肿瘤免疫学领域的未来研究提供了前瞻性的方法学见解。
肿瘤从多个尺度塑造了独特的免疫代谢异质性特征（图1）。肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）缺乏营养和有害代谢物的积累，形成了一个独特的代谢生态位。这迫使癌细胞和免疫细胞竞争局部的有限营养物质，导致其能量代谢模式发生适应性改变。其中，癌细胞表现出强大的代谢适应性，即在波动的营养条件下优化代谢产物利用和加工效率，使得癌细胞能够剥夺抗肿瘤免疫细胞的关键营养资源。此外，TME中积累的大量毒性代谢物可作为信号分子破坏免疫细胞的稳态，进而损害其抗肿瘤功能。在机体水平上，肿瘤剥夺宿主的营养物质以诱导恶病质，并能够通过影响神经内分泌系统和微生物组等重塑机体造血-免疫系统。反之，外源性因子如运动、饮食和药物等也能够对肿瘤患者的免疫代谢景观进行塑造。
图 1. 癌症中的多尺度免疫代谢特征
单细胞、空间和活体代谢组学技术的出现为TME研究揭示了前所未有的时空异质性代谢特征。为此，本文总结了可用于癌症免疫研究的单细胞、空间和体内代谢组学/代谢调控组学方法，并系统评估了它们的长处与局限性。
以低通量和低分辨率的常规代谢测量技术所输出的数据通常反映的是已知免疫细胞群体中代谢状态的卷积和，这使得我们无法描述单个免疫细胞内代谢物丰度和代谢途径激活强度。利用常规技术所搭建的工作流通常也是“假说驱动”的，这会限制我们对TME和免疫应答过程中所涉及异质性细胞亚群的系统性理解。新兴的单细胞代谢组学和代谢调控组学部分克服了这些限制，可提供无偏的全景式代谢分析，并促进了研究者利用“数据驱动”新范式探索肿瘤免疫学关键问题（图2）。
其中，单细胞高通量代谢组学直接揭示细胞间代谢异质性，但由于其发展较晚，目前尚无商业化方案供研究者使用（图3）。单细胞转录组学是当前最成熟的高通量单细胞组学技术，其提供的转录组水平数据可以直接用于单细胞水平代谢调控网络建模，为肿瘤免疫代谢研究提供单细胞水平动力学见解。基于高维流式的单细胞蛋白组学提供了代谢关键酶和部分代谢物的准确表达水平，为理解免疫代谢调控提供高信度证据。
图 2. 当前代表性的单细胞水平代谢组学和代谢调控组学策略
图 3. 关键单细胞代谢组学技术的发展历程
空间关系是解析癌症-免疫互作过程中代谢细节的另一重要维度。利用冰冻组织切片等常见病理学资源进行空间代谢组学和调控组学研究能够获取关键代谢物和代谢途径的空间分布信息（图4）。其中，基于质谱成像技术的空间代谢组学已经广泛被用于解析TME中的代谢物空间异质性，且由于其能够快速、低成本处理批量样本的能力，它将有潜力成为可应用于大规模队列中免疫表型检测的下一代工具。类似地，空间转录组学和空间蛋白组学从代谢调控组的角度解析空间中的免疫代谢异质性，仍然是当前探索肿瘤空间生物学的主力工具。
图 4. 空间可分辨的代谢组学及代谢调控组学策略
新陈代谢具有高度动态性，过去对癌症-免疫互作过程中代谢动力学性质的理解主要来源于对离体细胞和组织的解析。需要注意的是，越来越多的研究开始关注机体内环境对免疫代谢动力学的扰动效应，这使得对能够直接进行活体代谢组监测的方法需求日益增长。当前的活体代谢组动力学监测策略主要分为：
①利用微探针技术对单个活细胞进行连续无损采样，进而与代谢组学或转录组学工作流耦联，以探测其动态代谢变化。
②利用靶向代谢和免疫谱系标志物的示踪剂（如核素耦联抗体）对机体进行时序影像学监测，以获得感兴趣免疫细胞群体和代谢途径在机体水平的动态变化（图5）。
图 5. 实现体内免疫代谢示踪的活细胞及机体成像策略
免疫代谢对内外环境扰动高度敏感，个体间多态性较大，被认为接近真实的“免疫表型”。因此，免疫代谢相关表型是监测免疫治疗反应的有价值生物标志物。基于代谢的时空组学技术将为大规模的癌症免疫表型研究提供快速且经济有效的策略。这些技术中的多数仍处于原型阶段，也正在面临一些关键挑战，诸如：非靶向代谢物检测仍假阳性过高；以代谢组为中心的多组学整合与分析工具仍缺乏等。总之，随着这些技术分辨率和可及性的进步，时空代谢组学将有望促进更有效和更安全的抗癌免疫疗法开发。
本文共同通讯作者为重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任李咏生教授和赵化侃副研究员，第一作者为重庆大学医学院2023级研究生肖杨。
李咏生教授团队长期致力于肿瘤免疫代谢研究，以第一/通讯作者在Immunity、Med、STTT、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res等期刊发表论文80余篇。该团队专注“脂代谢重编程与TME”研究：创新脂质组学系列检测分析技术，绘制首个肿瘤炎症消退图谱；阐明脂代谢重编程介导肿瘤发生、转移及耐药的机制；并开展了一系列靶向脂代谢重塑TME的转化医学研究。
参考文献
[1] Xiao, Y., Li, Y. & Zhao, H. Spatiotemporal metabolomic approaches to the cancer-immunity panorama: a methodological perspective. Mol Cancer 23, 1–32 (2024).
[2] Swanton, C. et al. Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease. Cell 187, 1589–1616 (2024).
[3] Walsh, L. A. & Quail, D. F. Decoding the tumor microenvironment with spatial technologies. Nat Immunol 24, 1982–1993 (2023).
[4] Schwenck, J. et al. Advances in PET imaging of cancer. Nat Rev Cancer 23, 474–490 (2023).
[5] Wang, B., Yao, K. & Hu, Z. Advances in mass spectrometry-based single-cell metabolite analysis. Trends Analyt Chem 163, 117075 (2023).
[6] Zou, W. & Green, D. R. Beggars banquet: Metabolism in the tumor immune microenvironment and cancer therapy. Cell Metab 35, 1101–1113 (2023).
肖杨
• 重庆大学医学院2023级基础医学硕士研究生，导师为赵化侃副研究员，从事免疫代谢研究。
• 入学以来主持1项重庆市研究生科研创新项目，以第一作者发表1区SCI文章1篇、2区SCI文章1篇。
• 曾获国际基因工程机器大赛（iGEM）金奖，最佳前沿基础研究项目提名等。
赵化侃
• 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科副研究员、博士后合作导师、硕士生导师，重庆市中青年医学高端人才；长期致力于肿瘤代谢及肿瘤免疫的基础及转化研究。
• 主持国自然面上及青年基金等课题10项；以第一/通讯作者在STTT、Cancer Res、Mol Cancer、Theranostics及MedComm等期刊发表SCI论文18篇，总IF>200；他引>2000次，其中热点论文/高被引2篇，获授权专利1项，H-index 17，参编著作1部。
• 担任中国医药教育协会数字医疗专委会委员、重庆市免疫学会理事、肿瘤与代谢免疫专委会常务委员、BioIron-International Society会员、重庆市高校创新研究群体骨干成员、国家自然科学基金评审评专家、Front Immunol客座副主编，受邀为STTT、Cancer Res及MedComm等杂志审稿人等。
• 获得重庆大学“向上向善”好青年，中国细胞生物学学会全国学术大会优秀墙报奖，第五届LIPIDALL国际脂质代谢会议优秀墙报奖，川渝科技学术大会优秀论文奖，STTT 2022年度最佳论文奖等。
李咏生
• 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科（国家临床重点专科）主任、临床研究病房（I期病房）主任、教育部智能肿瘤学医药基础研究创新中心副主任、主任医师、教授、博士生导师，美国哈佛医学院博士后。
• 专注于“脂代谢与肿瘤免疫”研究，主持国家自然科学基金重点国际合作研究项目、重庆市杰出青年科学基金等课题18项，以PI身份牵头和参研国际和全国多中心临床试验100余项。
• 入选国家中组部“海外高层次引进人才”计划、重庆英才-创新领军人才、重庆市学术技术带头人、重庆市中青年医学卓越团队带头人、重庆市高校创新研究群体负责人、重庆市青年专家工作室领衔专家。担任中国抗癌协会青年理事会副理事长、肿瘤代谢专委会常务委员、肿瘤免疫代谢专家组组长，肿瘤与微生态专委会常务委员，重庆市医药生物技术协会肿瘤罕见病疑难病专委会主任委员、重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组组长。兼任Glucolipid Metabolic Disorders主编、Intelligent Oncology副主编、《中国医院用药评价与分析》副主编、《中国药房》常务编委、STTT编委、Phenomics青年编委。受邀作为Cell Metab、STTT、J Hematol Oncol、Adv Sci、Cancer Res等30多个SCI杂志的审稿人。
• 共发表SCI论文90余篇，以第一/通讯作者在Immunity、STTT、J Hematol Oncol、Ann Rheum Dis、Sci Adv、Med、Nat Commun、Cancer Res等杂志发表SCI论文100余篇，其中IF>30的5篇，IF>20的4篇，IF>10的20篇。他引>7000次，H-index 42。主/参编著作7部，获得国际和国家发明专利7项。
• 荣获中国抗癌协会青年科学家奖、中国细胞生物学学会青年科学家奖、中国临床肿瘤学会首批“最具潜力青年肿瘤医生”、树兰医学青年提名奖、重庆市科技进步一等奖。
文字丨肿瘤内科
编辑丨易若曈
审核丨熊志翔 程风敏
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