疫苗前沿 | 人乳头瘤病毒疫苗研究进展

HPV是1种广泛存在于自然界的DNA病毒，持续性感染HPV可导致多种癌症，尤其是宫颈癌的发生。HPV疫苗的研发和接种对于预防宫颈癌及其他相关癌症具有极其重要的意义。近年来，随着科学技术的进步，HPV疫苗研发取得了显著进展。目前在全球市场上有二价、四价和九价3种HPV疫苗，二价和四价疫苗可以预防近70%与HPV相关的宫颈癌和癌前病变，九价疫苗可以提供近90%的保护。此文就HPV疫苗的研究进展进行综述。

宫颈癌是全球女性发病率第4的癌症，也是造成发展中国家妇女因癌症死亡的第2大原因，每年大约新增52.8万例患者，HPV的持续感染是导致宫颈癌发生的关键因素。HPV主要通过直接接触感染者的病变部位、间接接触被污染的用品、性接触等方式传播，过早性交、性激素水平紊乱、免疫力低下、多个性伴侣、吸烟等都是影响HPV感染的因素。女性和男性的易感部位包括宫颈、肛门、阴茎、阴道、外阴、直肠、口咽等。HPV感染还会导致其他癌症，如阴茎、阴道、外阴、口腔、肛门癌等。50%~80%的性活跃妇女会感染至少1种型别的HPV。HPV分为高危型和低危型，其中高危型与约99%的宫颈癌相关，约70%的宫颈癌由HPV16和18型引起。本文将深入探讨HPV疫苗现存的问题及其研发前景，旨在为HPV疫苗研究提供新的思路，促进新疫苗的研究和发展，提高疫苗接种率，实现加速消除宫颈癌的目标。

HPV属于乳头瘤病毒科，是1种球形双链非包膜DNA病毒，直径为50~55 nm，以人为唯一宿主，耐受干燥且可以长期保存。目前已鉴定约200个型别HPV，主要为α、β和γ 3个属，其中α属HPV种类最多，且最为复杂，包括15个种和60个型别，分为高危型和低危型，见表1。高危型别HPV致病力较强，低危型别主要引起黏膜上皮病变，传统意义上生殖器或黏膜HPV都属于α属。β属HPV与疣状表皮异型增生相关，包括5个种和24个型别，其感染后多以潜伏状态存在，在免疫水平低下时很容易被激活，通常引发良性病变，致病性最强的型别是5、8型，感染后很可能恶变为鳞状细胞癌。γ属HPV包括5个种和7个型别，致病性不强，与肿瘤发生无明显相关性。

HPV基因组由3个功能区域组成，包括非编码上游调控区域、早期蛋白编码区域（E1、E2、E4、E5、E6、E7）以及病毒衣壳编码区域（L1、L2）。L1为主要的衣壳蛋白，是疫苗研发的主要成分；L2是次要的衣壳蛋白，是抗体识别的主要位点。针对L1交叉中和表位产生的交叉中和抗体，可中和部分其他亚型的HPV，如Combita等筛选的抗HPV16.I23单克隆抗体可交叉中和HPV45和HPV59，抗HPV16.J4单克隆抗体对HPV31、33、39、45、58的假病毒具有弱交叉中和作用；而部分HPV疫苗也表现出交叉保护作用，如二价HPV16、18疫苗交叉预防HPV31、33、45、52、6、11、53、74等感染。

自预防性HPV疫苗问世以来，全球宫颈癌的发病率和死亡率均显著下降，预防性HPV疫苗主要针对那些尚未感染但在性活跃期的青少年和青年女性，分为二价、四价和九价3类，这些疫苗均针对HPV L1的病毒样颗粒（virus-like particle，VLP）设计，工作原理是通过模拟HPV的部分中和位点来激发人体免疫系统产生保护性中和抗体，从而在未来遇到真实病毒时能够迅速识别并阻断病毒对人体的感染。

HPV16、18是引发宫颈癌的主要因素，二价HPV疫苗可以有效预防以上2种病毒的感染，接种年龄范围为9~45岁，目前主要有英国葛兰素史克公司研发的Cervar-ix^®、北京万泰生物药业股份有限公司研发的馨可宁以及云南沃森生物技术股份有限公司研发的沃泽惠。

四价HPV疫苗可以预防HPV 16、18以及低危型HPV6、11的感染。除了预防宫颈癌，四价HPV疫苗还可以预防大约90%的尖锐湿疣。该疫苗的接种年龄范围为20~45岁，目前已上市的四价HPV疫苗由美国默沙东公司开发，被证明能够安全、有效地预防宫颈癌和尖锐湿疣等疾病。四价HPV疫苗已经在全球范围内得到了广泛应用。

九价HPV疫苗可预防高危型别6、18、31、33、45、52、58和低危型别6、11，接种年龄范围为9~26岁。相比较二价、四价HPV疫苗，九价HPV疫苗预防效果更为显著，且可以有效降低恶性肿瘤风险，研究发现九价HPV疫苗可以预防大约70%的宫颈癌、90%的尖锐湿疣、85%的阴道癌以及95%的肛门癌。另外，多项临床试验和长期监测发现九价HPV疫苗安全性良好，大部分接种者未出现严重不良反应，少部分接种者可能会出现注射部位疼痛、发红、肿胀等轻微不适，但这些症状很快就会消失。

厦门大学的夏宁邵教授团队应用HPV VLP的组装机制，设计了1种能够针对多种型别HPV同时产生保护效果的杂合VLP（capsomere-hybrid VLP，chVLP），该杂合组装方式是不限HPV型别的随机组装，且1个chVLP理论上能容纳72种不同型别的L1五聚体。研究者还提出，如果将该杂合组装技术与三型嵌合颗粒技术相结合，理论上可以通过在单一chVLP上簇集216种型别的HPV中和表位而研发成广谱疫苗，可涵盖目前鉴定的约200种型别的HPV。该项技术有望被应用于设计针对高变异性病原体和携带新抗原肿瘤细胞的疫苗。

预防性HPV疫苗不能完全消除HPV感染风险，部分已感染HPV的女性可能会出现持续性感染，进而演化为低级别或高级别的宫颈上皮内瘤变甚至宫颈癌。关于HPV癌症病变的研究发现，HPV的基因组会与宿主基因组发生整合，这一过程常常会导致E1、E2、E4、E5基因和L1、L2基因缺失，而L1、L2基因的缺失是HPV疫苗失效的关键因素；此外，E2作为HPV致癌基因E6和E7的负调控因子，其缺失会导致E6、E7基因的表达量上升，进而可能促进HPV相关病变向癌症发展。综上，E6、E7编码蛋白是治疗性HPV疫苗研发的理想靶点。

治疗性HPV疫苗主要包括细菌和病毒载体灭活疫苗、多肽和蛋白类疫苗、核酸疫苗、全细胞疫苗。目前尚无已上市的治疗性HPV疫苗，处于临床试验中的治疗性HPV疫苗几乎全部以HPV16、18的E6、E7基因为靶点，见表2。

尽管HPV疫苗在预防宫颈癌方面效果显著，但全球范围内的接种率仍然较低。首先，价格较高是制约疫苗接种率的重要因素之一。在一些发展中国家，HPV疫苗的价格对于普通家庭来说是一笔不小的负担，很多家长因经济压力而放弃了为孩子接种HPV疫苗的机会。其次，公众对HPV疫苗的重要性认知度不足也是导致疫苗接种率较低的原因之一。Adjei Boakye等在2014年调查美国成年人对HPV疫苗接种的认知，结果显示，与女性相比，男性对HPV疫苗接种的认知度较低。此外，疫苗接种政策的不完善也是制约疫苗接种率提高的关键因素。在一些国家和地区，HPV疫苗接种政策尚未普及到所有适宜年龄段，导致部分人群错过了最佳接种时间。同时，接种服务的可及性也对疫苗接种率有一定影响。在一些偏远地区，由于医疗资源有限，接种服务难以覆盖到每个角落。

为了提高HPV疫苗的接种率，政府和社会各界需要共同努力。政府可以通过加大对HPV疫苗接种的宣传力度，提高公众对疫苗的认知度；通过优化疫苗接种政策，降低接种成本，使更多人群受益；通过与制药企业的合作，推动HPV疫苗的研发和生产，降低疫苗价格，进一步减轻公众的经济负担。另外，社会各界也可以发挥积极作用，如医疗机构可加强对接种服务的宣传和推广，提高公众对HPV疫苗接种的认知度和信任度；学校、社区等组织可开展相关的健康教育活动，普及HPV疫苗相关知识，鼓励家长为孩子接种HPV疫苗；媒体可发挥舆论监督作用，关注HPV疫苗接种情况，推动相关政策的落实和改进。除此之外，还可以考虑引入市场机制，鼓励制药企业之间的竞争，推动HPV疫苗的价格下降；探索建立HPV疫苗接种的补贴机制，为经济困难的人群提供接种支持。总之，提高HPV疫苗的接种率需要政府、社会各界共同努力，让更多人受益于HPV疫苗的保护，共同守护人类的健康。

目前，科研人员正在不断探索新的疫苗技术，其中基于mRNA技术的HPV疫苗备受关注。这种技术可以通过编码HPV特定蛋白的mRNA来刺激人体免疫系统产生免疫应答，从而达到预防HPV感染的目的。与传统HPV疫苗相比，mRNA疫苗具有更高的灵活性和可扩展性，使研发人员可以针对更多HPV型别进行设计与研发。

综上所述，HPV预防性疫苗的研究取得了显著进展，已上市的二价、四价、九价HPV疫苗不仅能预防相应的HPV型别，同时还能交叉预防一些其他型别感染。然而，HPV疫苗接种仍然需要更多的宣传和教育，提高公众对疫苗的认知度和接种意愿。同时，HPV治疗性疫苗有望为医生和患者提供一种新的、更好的治疗方法，应加快HPV治疗性疫苗的研究。未来，随着科技的不断进步，我们相信HPV疫苗的研究将取得更大的突破，为预防宫颈癌等疾病做出更大的贡献。

成立 朱生力 张文强 邹琪 张庆

湖北省药品监督管理局药品审评检查中心（湖北省疫苗检查中心），武汉 430077

通信作者：张庆，

Email：450130598@qq.com

引用本文：成立, 朱生力, 张文强, 等. 人乳头瘤病毒疫苗研究进展[J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(6): 403-407.  

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20240527-00033