近日，山东农业大学生科学院博士研究生于璇以独立第一作者在《PNAS》在线发表了题为“Tai/NCOA2 suppresses the Hedgehog pathway by directly targeting the transcription factor Ci/GLI”的研究论文。山东农业大学周紫章教授为论文通讯作者，山东农业大学为论文第一完成单位。
成果简介
昆虫是除鸟类以外，唯一拥有翅的动物。翅的出现，赋予了昆虫快速飞行的能力，使其能迅速占领地球各个地方，适应不同环境，加速了昆虫进化，是昆虫物种多样性的重要驱动力。此外，翅也是昆虫分类的主要依据之一。翅增加了农林害虫防治的难度。因此，探究昆虫翅发育的分子机制，对于昆虫分类、进化、物种多样性、生物防治，都具有重要意义。大部分昆虫经幼虫变态发育至成虫，幼虫阶段翅原基分化已经开始。昆虫翅由翅脉和翅膜构成，翅脉为翅提供了支架，决定了翅形状和强度。翅脉的特化涉及到细胞分裂、分化、凋亡等众多生物学事件。Hedgehog (Hh)信号通路在翅脉分化过程中，发挥关键作用，其活性失调导致翅脉紊乱。
Hh信号通路主要通过调节转录因子Ci的出核/入核和稳定性，调控下游靶基因表达。当Hh信号失活时，Ci被锚定在细胞质的微管上，并被PKA、CK1、GSK3等蛋白激酶磷酸化，进而被泛素连接酶Slimb-Cul1泛素化降解。当Hh信号激活时，Ci蛋白则转移至细胞核，与转录辅助因子CBP结合，激活靶基因表达。但是，进入细胞核Ci的活性如何调节，并不清楚。
该论文发现，轻微激活Hh通路（过表达膜受体Smo），并不能显著上调靶基因表达，且翅脉正常，暗示入核的Ci活性受到限制。经过遗传筛选，作者鉴定到转录因子Taiman (Tai)显著抑制Ci靶基因表达，并挽救Hh激活导致的翅脉紊乱。Tai作为昆虫蜕皮激素和保幼激素通路的重要转录因子，但其对Hh通路的调控并不通过经典的激素通路。通过体细胞克隆技术，作者发现Tai仅抑制Hh信号的转导，并不影响Hh蛋白的分泌。遗传学互补实验结果显示，Tai直接抑制Ci转录活性。大量生化实验结果表明，Tai与Ci存在直接相互结合，并且结合在Ci的DNA结合结构域（DBD）。Tai结合在Ci-DBD，降低了Ci与DNA的亲和力，抑制靶基因的转录。作者还借助转录组测序，发现Tai对Ci的抑制效应具有广谱性，对大部分Ci上调的基因均呈现抑制作用。
图1. 过表达/敲降Tai均导致翅脉紊乱
当Hh信号激活时，Tai与Ci的亲和力显著降低，进而Ci与DNA结合，激活基因表达。本研究揭示了Hh不仅调控Ci蛋白定位和稳定性，还影响Ci与DNA的亲和力，加强了对Hh通路稳态维持和翅脉发育的认识。
图2. Tai调控Hh通路的模式图
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2409380121IF: 9.4 Q1
作者简介
于璇：山东农业大学生命科学学院2021级博士研究生，研究方向为细胞生物学。研究生期间曾先后两次获得国家奖学金，并荣获“2019年中国昆虫学会青年学者论坛”优秀报告奖和 “2020年山东遗传学会学术年会”会议报告一等奖等奖项。以第一作者身份发表过多篇SCI论文。
通讯作者简介
周紫章：山东农业大学教授，博士生导师，2019年国家优青获得者。以果蝇为主要研究材料，探究昆虫翅发育的分子机制。相关研究结果发表在PNAS (2024), Cell Reports (2024), Cell Research (2014), Developmental Cell (2015), Nature Communications (2019), Cell Death and Differentiation (2020, 2023)，Cell Death and Disease (2021, 2022，2024)和iScience (2023), Communications Biology (2024)等国际知名期刊。近五年，主持国家自然科学基金优青、面上和青年基金。近年来一直担任国家自然科学基金面上、青年项目，教育部青年长江学者的网评专家。
