免疫原性细胞死亡作为近年来细胞死亡的新热点,在2024年发表相关文章960篇,其中影响因子10分以上的文章高达428篇,接近半数,可见真“热”。
免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是一种能在免疫功能完善的宿主体内激发适应性免疫响应的调控性细胞凋亡模式。它不仅能够导致细胞死亡,还能激发机体对死亡细胞释放的抗原的特异性免疫反应。这种死亡方式是由应激压力驱动的,涉及在免疫活性宿主中激活针对死亡细胞的免疫系统,从而释放损伤相关分子模式(DAMPs)。这些DAMPs作为危险信号,能够被先天免疫系统的模式识别受体(PRRs)所识别,进而激活抗肿瘤免疫反应。
随着研究的深入,越来越多的化疗药物、放疗方法、光动力疗法以及靶向抗癌药物被证实能够诱导ICD。这为ICD在癌症治疗中的应用提供了更多的选择。数百个正在进行测试的临床实验表明,在ICD诱导化疗后,肿瘤会从“冷”变“热”,从而对免疫检查点抑制剂有反应。这预示着ICD将为免疫治疗打开新的通道,为肿瘤患者带来更好的治疗效果和预后。
原名:Combining cisplatin with Pinellia pedatisecta Schott lipid-soluble extract induces tumor immunogenic cell death in cervical cancer
译名:顺铂与半夏脂溶性提取物联合使用可诱导宫颈癌中的肿瘤免疫原性细胞死亡
发表期刊:《Phytomedicine》
IF :6.7/Q1
发表时间:2024年6月
通讯作者:Guiling Li, Yumeng Wang
对国自然热门项目感兴趣
为肿瘤研究找新突破口
欢迎和我们一起探讨冲刺高分!
扫码获取详细方案及报价
01
背景介绍
宫颈癌是女性第四大常见癌症,而目前宫颈癌成为发病率增长最快的癌症之一。目前,基于顺铂的化疗方案是治疗多种实体肿瘤的常规的方法之一。然而顺铂的治疗存在一些挑战,包括由于潜在的耐药性导致的有限疗效、影响生活质量的有毒副作用的产生、对正常细胞的不良影响、患者间反应的差异以及仅限于某些宫颈癌亚型的特异性,以及易复发和产生耐药性的风险。
CDDP单独给药的主要目的是靶向并破坏癌细胞的DNA以抑制其生长和增殖。然而,这种方法无法诱导长期有效的免疫反应。针对CDDP的高毒性和容易耐受的缺点,实现解毒、增强疗效并建立长期效果是当前宫颈癌化疗研究的关键目标。能够激活免疫监视功能并增强CDDP(环磷酰胺)的细胞毒性作用的辅助疗法,是治疗宫颈癌的一种理想的治疗方法。
图1 联合 CDDP 诱导宫颈癌 ICD 的图形摘要
02
研究思路
03
主要结果
1.PE治疗导致肿瘤细胞内质网中的CRT向细胞膜的转位,同时引发免疫原性细胞死亡(ICD)
如图2所示,PE在体外和体内均可促进CRT向细胞膜的转移,与CDDP联合使用时效果更为显著。
图2 在体外和体内诱导CRT暴露
体外实验证实,PE能够恢复CDDP诱导肿瘤细胞膜CRT暴露的能力,并增强CDDP诱导的HMGB1和ATP的产生。
图3 在体外和体内诱导 HMGB1 和 ATP 释放
2.内质网(ER)应激缓解剂可阻碍PE诱导免疫原性的能力。这表明PE是由ER应激激活的,进而导致随后的ICD诱导
研究证据表明,ER 应激是导致 CRT 从细胞质迁移到细胞膜的主要机制。流式细胞术分析显示,内质网应激诱导剂 Thapsigargin (TG)导致 CRT 转移到细胞膜上(图 5A)。Western blot 的进一步验证表明,TG 和 PE 均增加了 ERS 相关上游蛋白的表达——激活转录因子 3 (ATF3)和肌醇需求酶 1 α (IRE1α)(图 5B)。我们还使用各种 ER 应激抑制剂(如 ISRIB、4-PBA 和 Salubrinal)与 PE 结合,通过流式细胞术检测细胞膜上的 CRT 含量(图 5C)。这些测试表明,ER 应激抑制剂抑制了 PE 诱导的 CRT 在细胞膜上的表达。
图4PE 诱导 ER 应激的能力
3.PE主要通过阻碍上游抗氧化机制来诱导肿瘤细胞的程序性死亡
氧化应激是抗癌治疗的重要机制之一。多项研究报道,ER 应激通常与氧化应激同时发生。过量浓度的 ROS 会破坏内质网内的钙稳态。因此,进行了进一步的实验以验证 PE 对 ER 应激和氧化应激的影响。生物信息学分析结果表明,氧化应激与 PE 诱导的 CRT 转移之间存在潜在关联。
图5 生物信息学方法进一步探索了 PE 诱导 ER 应激的机制
4.PE将死亡的肿瘤细胞转化为疫苗,激活一系列免疫反应
进一步探索了PE与CDDP联合诱导ICD在体内的潜力。CDDP与PE结合在肿瘤细胞中诱导ICD,并在小鼠体内产生类似疫苗的效应。这种治疗预计会诱导DC成熟、CD3+T细胞浸润、释放抗肿瘤细胞因子以及在小鼠体内产生相应的免疫效应物。总之,CDDP与PE联合使用能够通过诱导ICD有效抑制体内外肿瘤生长。
图6 CDDP与PE结合后可以产生类似疫苗的效果
04
研究总结
本研究首次发现,PE诱导的宫颈癌细胞膜上的CRT暴露可弥补非免疫原性细胞死亡诱导剂CDDP的缺陷,从而刺激强大的ICD。这种能力通过ROS信号诱导的ER应激恢复了CDDP的免疫原性。ROS在PE诱导ICD的能力中发挥了作用,导致ER应激相关蛋白质表达增加,包括ATF3和IRE-1α。PE通过增加ROS水平发挥抗癌作用,ROS/ERS信号通路可能成为宫颈癌治疗的一种潜在途径。因此,PE与CDDP的协同使用在癌症治疗中具有增强免疫化学疗法的潜力。
05
小编总结
免疫原性细胞死亡因其独特的生物学特性、在癌症治疗中的应用潜力、研究领域的拓展与深化以及临床实验的支持而成为研究热点。随着研究的不断深入和技术的不断进步,ICD有望在癌症治疗中发挥更加重要的作用。
在这里,我们总结出ICD在癌症治疗中的几点应用潜力:
① 激活抗肿瘤免疫:ICD能够激活机体的抗肿瘤免疫反应,通过释放的DAMPs和死亡细胞释放的抗原,共同作用于免疫细胞,引发特异性抗肿瘤免疫。这为癌症治疗提供了新的思路和方法。
② 逆转肿瘤免疫抑制微环境:大量的研究表明,ICD可以逆转肿瘤免疫抑制微环境,提高免疫治疗的敏感性。这对于改善肿瘤患者的治疗效果和预后具有重要意义。
③ 联合治疗方案:通过诱导ICD,可以增强其他免疫治疗方法的敏感性,如免疫检查点抑制剂等。这为开发新的联合治疗方案提供了可能。
对国自然热门项目感兴趣
为肿瘤研究找新突破口
欢迎和我们一起探讨冲刺高分!
扫码获取详细方案及报价
往期推荐 ·
注:本文原创表明为原创编译,非声张版权,侵删!
关于集思慧远
集思医学主营业务有::a.专业的医学方案整体设计,利用生物信息学对数据进行深入挖掘分析,并提供干湿结合实验。b.为医药类客户提供新靶点发现及验证服务,通过ABPP/TPP/DARTS等技术结合蛋白质组学加速小分子药物靶点发现。尤其善于运用2022年诺奖化学奖技术点击化学快速高效发现新靶点。c.临近标记等蛋白互作新方法提供蛋白互作研究。d.小分子高通量修饰改造,高通量细胞/斑马鱼药物筛选。改善现有临床药物结构和功能。
集思的荣誉及成果:2017获国家高新技术企业,2020众创板挂牌,2021获江苏省民营科技企业称号。2024荣膺江苏省“专精特新”中小企业、栖霞高新区TOP20明星企业称号。创始人先后获“创业南京”人才计划二等奖,“中国江苏创新创业大赛”优胜奖,“南京市创新型企业家”称号等。
集思的愿景:打造生命科学行业的航空母舰,为人类生命健康保驾护航,为人类生产生活谋福祉。